Muchas enfermedades tienen su origen en un agente contra el que podemos luchar: patógenos infecciosos, células descontroladas en el cáncer, o compuestos tóxicos. Pero ¿qué hacer cuando la enfermedad viene de fábrica en cada una de nuestras células, formando parte de los genes? La terapia génica, corregir genes enfermos, parece casi un concepto de ciencia ficción. Y aunque aún estamos lejos de que sea rutina médica, hoy se ha recuperado de sus comienzos problemáticos para entrar en el arsenal de armas contra la enfermedad.
Las observaciones científicas de las enfermedades hereditarias existen al menos desde el siglo XVIII. En 1902 Archibald Garrod describió la herencia de la alcaptonuria —una mutación causante de un oscurecimiento de la orina— de acuerdo a las leyes de Mendel, redescubiertas a comienzos del siglo XX. En 1983 se mapeó por primera vez un gen en un cromosoma como responsable de una dolencia genética, el de la huntingtina, causante de la enfermedad de Huntington. Hoy se conocen miles de enfermedades causadas por los genes; más de 6.000 entran en la categoría de las denominadas enfermedades raras.
En los años 60 y 70, con una comprensión clara del ADN y de la herencia genética, y con los primeros experimentos que demostraban la introducción estable de genes exógenos en las células, fue cuando empezó a idearse el concepto de terapia génica. A mediados de los años 70 se preparaban y ensayaban en animales los primeros vectores, virus modificados o plásmidos bacterianos —cadenas de ADN circular en las que pueden insertarse genes externos— que contenían genes humanos para complementar o corregir sus defectos en las células. Al mismo tiempo empezaba la discusión sobre sus implicaciones éticas y su regulación.
Los primeros ensayos
En 1980 se llevó a cabo el primer ensayo de terapia génica en humanos, aunque su historia no es precisamente ejemplar. El genetista de la Universidad de California en Los Ángeles Martin Cline transfirió el gen de la beta globina a las células de la médula ósea de dos pacientes con beta talasemia, un déficit de dicha proteína de la sangre, que forma parte de la hemoglobina. Luego devolvió las células al organismo de los pacientes, siguiendo el procedimiento que había probado con éxito en ratones. Pero Cline lo hizo sin la aprobación de su universidad, lo que le costó la pérdida de su cátedra y su financiación. En todo caso, el experimento no funcionó.
El primer ensayo clínico formal y autorizado tuvo lugar en 1990, cuando William French Anderson, Michael Blaese, Steven Rosenberg y sus colaboradores en los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU (NIH) trataron a la niña de cuatro años Ashanti DeSilva, que padecía inmunodeficiencia combinada grave por déficit de adenosina desaminasa (ADA SCID, en inglés). La inserción de un vector retroviral con la copia correcta del gen fue un éxito, y la niña creció para convertirse en una adulta sana con una protección inmunitaria suficiente.
Fue el inicio del boom: en los 10 años siguientes se realizaron unos 300 ensayos clínicos de terapia génica sobre 3.000 pacientes. Pero el frenazo llegó con el cambio de siglo, cuando se produjeron varias muertes, sobre todo la del joven Jesse Gelsinger, tratado contra una enfermedad del metabolismo hepático. Aquellos trágicos fracasos obligaron a replanteamientos radicales, pero la terapia génica resurgió.
Universalidad y costes
Hoy no se aplica solo a las enfermedades genéticas, sino también a otras como el cáncer. Hay distintos procedimientos, como la microinyección de los genes en las células o su introducción mediante pulsos eléctricos, burbujas lipídicas o virus modificados, sobre todo el llamado virus adenoasociado (VAA). La terapia puede aplicarse ex vivo, en células extraídas del paciente que luego se reintegran a su organismo, o directamente in vivo. En 2017 se aprobó la primera de estas, Luxturna, contra la amaurosis congénita de Leber, una enfermedad hereditaria del ojo.
El camino no ha estado exento de nuevos fracasos y algunas muertes atribuidas a la toxicidad del VAA a altas dosis, lo que ha obligado a modificar los protocolos. Pero hay ya en torno a una treintena de terapias génicas aprobadas en EEUU y Europa, y más de mil ensayos clínicos en marcha. Los mayores éxitos se están logrando contra enfermedades de la sangre y del ojo; este es un órgano relativamente aislado y accesible, en el que es más fácil intervenir, y que está menos controlado por el sistema inmune, en muchos casos un obstáculo para el buen funcionamiento de estas terapias.
En 2023 se ha aprobado la primera terapia génica contra la distrofia muscular de Duchenne, bajo el nombre de Elevidys. Y también se ha dado luz verde en Europa y EEUU a la primera terapia génica que emplea el sistema de edición genética CRISPR, unas tijeras moleculares para cortar y pegar genes que han revolucionado el mundo de la investigación. Esta nueva terapia, llamada Casgevy, se aplica al tratamiento ex vivo de dos enfermedades de la sangre, anemia falciforme y beta talasemia.
Sin embargo, sobre el futuro de la terapia génica pesa un inmenso obstáculo: son los fármacos más caros del mercado. Elevidys cuesta 3,2 millones de dólares, y el coste de Luxturna es de 850.000 dólares. En un país como España, con un sistema sanitario que aspira a la universalidad, Luxturna está cubierto por la sanidad pública. Pero solo un descenso radical de los precios, lo que podría venir propiciado por una mayor extensión de su uso, conseguiría que realmente la terapia génica no sea solo una esperanza para unos pocos.
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