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17 abril 2019

Jaque al cáncer: cómo destruir la incubadora de los tumores

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Recientemente el bioquímico español Mariano Barbacid, uno de los pioneros en el descubrimiento de los oncogenes, se refería a los actuales fármacos contra el cáncer como “venenos”. Y de hecho, lo son; como puede atestiguar todo paciente sometido a quimioterapia, los efectos secundarios de los tratamientos son devastadores. Para tratar de matar el cáncer, hoy es necesario envenenar todo el organismo, confiando en que sean las células más proliferativas, las tumorales, las que mueran primero.

Sin embargo, esto no debería ser así. El futuro de la lucha contra el cáncer pasa por diseñar terapias más específicas e inocuas para el organismo, y una intensa línea de investigación actual señala contra qué deberían dirigirse: las células madre cancerosas, un pequeño y selecto grupo de células que actúan como fábrica y alimento del tumor. Destruida esta incubadora, piensan los investigadores, se acabaría el cáncer, o al menos podría tratarse como una enfermedad crónica con la que el paciente conviviera hasta la vejez.

Los efectos secundarios de los actuales tratamientos contra el cáncer son devastadores. Crédito: National Cancer Institute

En 1994 el biólogo canadiense John Edgar Dick, de la Universidad de Toronto, descubrió que cuando se trasplantaba una leucemia humana a ratones inmunodeficientes solo unas pocas células de la muestra de sangre eran capaces de propagar el cáncer en los animales; en concreto, calculó entonces, una de cada cuarto de millón. Esta observación de Dick no era estrictamente novedosa: en décadas anteriores, otros investigadores ya habían advertido que solo una minoría de células de un tumor eran capaces de reproducir el cáncer.

Un reducto de células rebeldes

Pero en el estudio de Dick había algo más, la constatación de que estas células poseían marcadores típicos de las células madre de la sangre. En un momento en que el campo de las células madre estaba en plena ebullición, la referencia algo velada a estas células en el cáncer no atrajo demasiada atención. Pero cuando Dick mostró que sus células también estaban presentes en otras leucemias, que se renovaban indefinidamente y que generaban una jerarquía de otros tipos celulares en el tumor, los ojos de la comunidad científica se volvieron hacia sus hallazgos; había nacido la hipótesis de las células madre cancerosas, la idea de que esta enfermedad nace, se alimenta y se expande a partir de un reducto de células rebeldes originalmente similares a las que sirven para repoblar los tejidos.

En las décadas posteriores, la hipótesis de Dick ha alumbrado una de las áreas de investigación más prometedoras en la batalla contra el cáncer. Sin embargo, aún se debate hasta qué punto estas células madre cancerosas son una firma característica de todos los múltiples tipos de tumores malignos. “La visión de su relevancia es compleja”, apunta Dick a OpenMind. “La evidencia es clara para muchos tumores como los de cerebro, colon, leucemia mieloide aguda, piel y muchos otros”. Sin embargo, prosigue el investigador, en otros casos como el cáncer de hígado aún no existen pruebas concluyentes.

El progreso de los estudios en medicina regenerativa ha desvelado un hilo que confluye con la teoría de Dick, y es que el gran riesgo de la renovación de órganos con células madre de los pacientes es precisamente la posibilidad de que actúen como semillas de un tumor. “Cuando la célula tiene propiedades de célula madre, es malo, no importa cómo haya llegado hasta allí”, apunta Dick.

Las células cancerosas (como las que se muestran en la foto) se dividen de forma más alocada que las células iniciadoras del cáncer. Crédito: National Cancer Institute

La teoría de las células madre cancerosas ha aportado un argumento para explicar por qué la quimioterapia no siempre es tan eficaz como sería de esperar. Estos tratamientos afectan principalmente a las células que se dividen de forma más alocada, pero este no es el caso de las células iniciadoras del cáncer, que tienen un ritmo más pausado, similar al de las células madre somáticas normales. “Se está empezando a comprender por qué las células madre cancerosas resisten a la terapia, y se está intentando romper esa barrera”, dice Dick. Una manera de lograrlo, añade el investigador, es buscar el modo de activar esas células dormidas para sensibilizarlas a los fármacos.

El alto mando de la jerarquía tumoral

Pero al mismo tiempo, el hecho de que estas células sean diferentes al resto abre otro resquicio para el tratamiento: conocer dichas peculiaridades permitirá diseñar terapias que exploten los puntos débiles de este alto mando de la jerarquía tumoral. Por ejemplo, una de las posibilidades más inmediatas sería dirigir los fármacos a su objetivo —mediante anticuerpos que reconozcan los marcadores moleculares específicos presentes en la superficie de las células madre cancerosas.

En los últimos años, diversos estudios han revelado algunas singularidades en el metabolismo de estas células. Por ejemplo, se ha apuntado que al menos algunas de ellas son muy dependientes de una elevada actividad de las mitocondrias (las centrales de energía de las células) y que pueden aprovecharse de ciertas condiciones ambientales del propio tumor, como una alta acidez y una carencia de oxígeno y nutrientes. “A menudo las células madre cancerosas tienen maneras propias de lidiar con las señales de estrés, y por ello también se está estudiando cómo modular esto”, resume Dick.

Otro enfoque consiste en atajar los procesos que originan las células madre cancerosas; el problema es que aún no se conocen con certeza. En el caso de los tumores epiteliales, un mecanismo crítico podría ser la Transición Epitelio-Mesénquima (TEM), por la cual las células del epitelio pierden su diferenciación y se convierten en células madre capaces de migrar a otros lugares del organismo y originar distintos tipos celulares. Este fenómeno es clave en el desarrollo del embrión y la cicatrización de las heridas, pero también en la metástasis tumoral. Ciertos estudios indican que además la TEM tiene el potencial de convertir las células tumorales normales en células madre cancerosas.

En esta línea, un estudio reciente ha logrado forzar con fármacos que las células tumorales mamarias entren en TEM y después pierdan su carácter de células madre para diferenciarse en inofensivos adipocitos (células de grasa). Aún se trata de una investigación preliminar en ratones, pero es un sugerente ejemplo que apoya poderosamente la posibilidad de domar estas células rebeldes; y en palabras de Dick, esto equivale a poder mirar dentro de la caja negra del cáncer.

Javier Yanes

@yanes68

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