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12 julio 2016

Genes saltarines: enfermedad y salud

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Los transposones o genes “saltarines” son secuencias de ADN que sólo llevan  información genética para poder moverse dentro de los genomas de los seres vivos. Al no llevar información útil para los organismos, y al poder integrarse dentro de genes o regiones genómicas útiles interrumpiendo o alterando su funcionamiento, se considera que los transposones sólo tienen efectos negativos sobre la salud. Pero, ¿pueden tener también efectos positivos?

Genes saltarines y enfermedad

Cuando a principios de este siglo se obtuvo la secuencia nucleotídica de los 3.000 millones de pares de bases que constituyen el genoma humano, se confirmó lo que ya se intuía: que una gran parte, casi el 30%, está constituido por transposones o secuencias relacionados con ellos, como ciertos virus.

Los transposones invadieron el genoma de nuestros antecesores a lo largo de la evolución. Se extendieron por los genomas, aunque no fuesen portadores de funciones moleculares de utilidad para las células o los organismos, debido a que mayoritariamente se insertaron en regiones genómicas no funcionales. Así, pese a no ser funcionales para las células o los organismos, no les conferían efectos negativos y se fueron acumulando como “parásitos genómicos”.

En la actualidad, los transposones de nuestro genoma están fijados en sus posiciones “inocuas” y en general, han perdido la capacidad de transponerse. Sin embargo, excepcionalmente algunos transposones se pueden mover de “novo” a la hora de formarse las células reproductivas-o en embrionarias tempranas-, integrándose en el interior de algunos y genes alterando su expresión; originando con ello algunas enfermedades como ciertos casos de hemofilias o leucemias. E incluso, algunos casos de cánceres (como ciertos de colon o de mama) se pueden producir como consecuencia de la integración de ciertos transposones en genes claves de células somáticas adultas (1).

Los transposones y la salud

En algunos casos los transposones pudieron integrarse cerca de algunos genes, en sus regiones reguladoras, por ejemplo. Esto pudo modificar la actividad de tales genes, lo que pudo ser beneficioso para las células y los organismos. Así, recientemente se ha demostrado (2) que ciertos transposones relacionados con virus existentes en nuestro genoma se han integrado en las regiones reguladoras de los genes de nuestro sistema inmune innato (el relacionado con la inflamación o la eliminación precoz de los agentes invasores), que actúa antes que el adaptativo, basado este último en la producción de anticuerpos por los linfocitos. Al colocarse en esas posiciones, estos transpones hacen que los genes del sistema inmune innato sean más activos.

En esos casos, todos los seres humanos tienen fijados en sus genomas y cromosomas estas inserciones beneficiosas, es decir, que todos los genomas humanos presentan la misma inserción. Por ello, no se pueden contrastar en ningún caso los posibles efectos de la presencia de los transposones frente a su ausencia.

Sin embargo, hay casos en los que la inserción de un transposón no está fijada en todos los genomas humanos, por lo que puede haber tres tipos de personas: unas que llevan la inserción en sus dos genomas, otras que la tienen sólo en uno, y finalmente, las que no lo tienen en ninguno. Se dice entonces que existe un polimorfismo-es decir, varias formas en la población humana para ese transposón. En estas situaciones sí se puede investigar directamente los posibles efectos positivos de la presencia del transposón. Y en relación con este tipo de polimorfismos, vamos a analizar la posibilidad de que un transposón llamado Alu pueda proteger frente al infarto de miocardio.

Un gen saltarín vs infarto de miocardio

El infarto agudo de miocardio es una de las principales causas de mortalidad en los países desarrollados, que se ve afectado por muchos factores, desde el modo de vida y la alimentación, hasta cuestiones genéticas. Dentro de estos últimos factores, la investigación actual está poniendo de manifiesto que hay muchas regiones y genes en nuestro genoma que pueden influir en el infarto. Pero, desde hace tiempo, se está investigando la posible influencia de ciertos genes relacionados con la Angiotensina.

La angiotensina es una hormona crucial en la fisiología humana con diversos efectos sobre el corazón, el cerebro y el riñón (entre otros órganos). Pero la angiotensina normalmente es inactiva, siendo necesario para que se active que sobre ella actúe la llamada Enzima Convertidora de la Angiotensina. En lo que se refiere al corazón, la angiotensina activa tiene un efecto vasoconstrictor importante, aumentando la presión arterial, además de otros efectos inductores de aterosclerosis, como estimular la formación de trombos plaquetarios y de placas de ateroma. Por ello, los niveles plasmáticos de angiotensina y, sobre todo, su conversión de la forma inactiva a activa pueden tener una influencia importante sobre el funcionamiento del corazón. Y aquí es donde entra en juego un transposón llamado Alu,  existente en condición polimórfica en la especie humana dentro del gen que controla la síntesis de la ECA.

Alu es un pequeño transposón del cual existen cerca de un millón de copias en el genoma humano. La mayoría de estas copias están fijadas en nuestro genoma, pero excepcionalmente existen algunas en condición polimórfica. Así, en el caso del gen de la ECA , existen varias copias de Alu que están fijadas en distintas regiones del gen, aunque también hay una Alu situada hacia la mitad, para la cual se da una situación de polimorfismo en nuestra especie. Es decir, que hay3 tipos de personas con esta Alu:

  • Aquellas que la tienen tanto en el gen de la ECA que han heredado del padre, como en el que han heredado de la madre.
  • Otras en las que sólo hay un gen de la ECA con esta Alu, bien sea el que han heredado del padre o el de la madre.
  • Hay personas en las que esta Alu no está presente en ninguno de sus dos genes de la ECA.

Desde que a principios de los años 90 se detectó esta Alu polimórfica en el gen de la ECA, y se observó que su presencia puede determinar un descenso en el nivel de angiotensina activa, se comenzó a investigar en distintas poblaciones de riesgo de diferentes regiones geográficas si su presencia determina finalmente un efecto protector frente al infarto de miocardio. Los resultados de estos análisis han sido diversos, y a veces contradictorios. Así, en una población española de bajo riesgo de infarto -jóvenes, no hipertensos, no fumadores…-, el grupo de investigación de los autores de este artículo (3) encontró que la presencia de esta Alu (en dosis doble o sencilla) podía actuar como un factor de protección frente al infarto. Pero en otras poblaciones de otras regiones no se encontró tal asociación. Sin embargo, la publicación de un meta-análisis global reuniendo todos los estudios efectuados hasta 2013 (4) refuerza la idea de que es posible que la presencia de esta Alu pueda tener un efecto protector frente al infarto, al menos en asiáticos y caucásicos.

Quedaría por confirmar totalmente el posible efecto protector de esta Alu frente al infarto de miocardio y en qué estaría basado a nivel molecular: ¿con su presencia dentro del gen de la ECA se ve afectada la cantidad de enzima que se sintetiza?, o¿su funcionamiento. Así como su relación con otros componentes de la vida humana que también se han investigado, como el envejecimiento o la capacidad atlética, u otras enfermedades del cerebro o del riñón. Incluso es interesante investigar su posible asociación con un efecto colateral que sufren algunas personas hipertensas cuando se les trata con inhibidores de la ECA, como es la producción de una molesta tos improductiva.

Manuel Ruiz Rejón

Universidad de Granada, Universidad Autónoma de Madrid

Co-autor: Dr. Fernando Ruiz Rejón

Servicio de Cardiología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

Referencias:

  1. Solyom, S. et al. 2012. Extensive somatic L1 retrotranspositions in colorectal tumors. Genome Res. Dec. 22(12):2328-38.
  2. Chuong, E. B. et al. 2016. Regulatory evolution of innate inmunity through co-option of endogenous retrovirus. Science. Mar. 4, 351(6277):1083-7.
  3. Mata-Balaguer, T. et al. 2004. Angiotensin-converting enzyme and p22 (phox) polimorphisms and the risk of coronary heart disease in a low-risk Spanish population. Int. J. Cardiol. Jan. 95 (23):145-51.
  4. Chen, Y. et al. 2013. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and risk of myocardial infarction in an updated meta-analysis based on 34993 participants. Gene, Jun. 15, 522(2): 196-205.

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