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20 octubre 2023

Las matem√°ticas del ADN

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Todos tenemos en casa rincones oscuros donde se agazapa alguna regleta con infinidad de cables enchufados, y no sabemos c√≥mo acaban anudados. ¬ŅC√≥mo es posible que cada una de nuestras c√©lulas contenga m√°s de dos metros de ADN que continuamente se est√° enrollando y desenrollando, abriendo y cerrando, e incluso copi√°ndose en cadenas id√©nticas, sin que todo ello termine en un enredo imposible? El ADN tiene su propia matem√°tica, y al sistema que lo controla no solo le debemos la vida, sino tambi√©n herramientas que nos ayudan a luchar contra enfermedades.

Cada carrete de histonas con su ADN alrededor es un nucleosoma; unidos entre sí por el hilo de ADN ofrecen el aspecto de un collar de cuentas. Crédito: LAGUNA DESIGN/Science Photo Library/Getty Images

Una vez que Watson, Crick, Franklin, Wilkins y otros desvelaron la estructura b√°sica del ADN como una doble h√©lice, comenz√≥ a descubrirse que la organizaci√≥n de esta mol√©cula en las c√©lulas era un prodigio de orden: la doble h√©lice forma vueltas alrededor de min√ļsculos carretes compuestos por ocho prote√≠nas llamadas histonas. Cada carrete de histonas con su ADN alrededor es un nucleosoma; unidos entre s√≠ por el hilo de ADN ofrecen el aspecto de un collar de cuentas, una estructura fotografiada por primera vez al microscopio electr√≥nico en 1974 por Ada y Donald Olins. Pero este collar de nucleosomas a su vez se enrolla en una h√©lice, y esta en otra m√°s gruesa, hasta formar una mir√≠ada de lazos superenrollados y compactados en torno a un andamio de prote√≠nas; un cromosoma.

La topología del ADN

Una célula humana contiene 23 pares de cromosomas, cada uno de ellos formado por una sola cadena doble de ADN superenrollada y compactada con diversas proteínas. Si estiráramos todo el ADN de los 46 cromosomas obtendríamos esa longitud de dos metros. Pero si hiciéramos lo mismo con el ADN de todas las células de un cuerpo humano, se ha estimado que el resultado sería una doble hebra de más de 100.000 millones de kilómetros. 

BBVA-OpenMind-Yanes-Matematicas del ADN_2 La estructura de los cromatines fue fotografiada por primera vez al microscopio electrónico en 1974 por Ada y Donald Olins. Credit: Science History Images / Alamy Stock Photo
La estructura de los cromatines fue fotografiada por primera vez al microscopio electrónico en 1974 por Ada y Donald Olins. Credit: Science History Images / Alamy Stock Photo

Los libros de texto representan los cromosomas como estructuras en forma de X, pero esto solo se observa cuando la c√©lula va a dividirse. Cada uno de los dos brazos de la X es una crom√°tida; ambas son copias id√©nticas que se repartir√°n entre las dos c√©lulas hijas. Sin embargo, para llegar a ese momento ha sido necesario que todo el ADN se duplique, y para ello debe desenrollarse, ya que cuando est√° compactado es inutilizable. Cuando la c√©lula no se est√° dividiendo ‚ÄĒen interfase‚ÄĒ, el ADN est√° desenrollado en una masa difusa, la cromatina, compuesta por collares de nucleosomas; pero donde cada cromosoma conserva su territorio en el n√ļcleo celular, como plastilinas de colores formando una pelota sin que se mezclen.

BBVA-OpenMind-Yanes-Matematicas del ADN_3 El collar de nucleosomas a su vez se enrolla en una hélice, y esta en otra más gruesa, hasta formar una miríada de lazos superenrollados y compactados en torno a un andamio de proteínas; un cromosoma. Crédito: US Department of Energy
El collar de nucleosomas a su vez se enrolla en una hélice, y esta en otra más gruesa, hasta formar una miríada de lazos superenrollados y compactados en torno a un andamio de proteínas; un cromosoma. Crédito: US Department of Energy

Es aqu√≠ donde entra en juego la topolog√≠a, la rama de las matem√°ticas que estudia las propiedades de los cuerpos geom√©tricos cuando se doblan, estiran, retuercen o aplastan manteniendo su integridad estructural, como un aro de goma el√°stica que puede adoptar distintas formas. La topolog√≠a del ADN todav√≠a es una ciencia en construcci√≥n. ‚ÄúHa sido un misterio c√≥mo los cromosomas descondensados en la interfase permanecen esencialmente sin nudos‚ÄĚ, escrib√≠a un grupo de investigadores en un estudio de 2018 que ilustra c√≥mo los cient√≠ficos utilizan complejas herramientas matem√°ticas de simulaci√≥n y teor√≠a de nudos para entender los mecanismos que mantienen el orden en esa mara√Īa sin que el ADN se convierta en un amasijo.

Modelado molecular que salva vidas

Seg√ļn la teor√≠a actual, los cromosomas desenrollados en el n√ļcleo de la c√©lula forman gl√≥bulos fractales. A diferencia del gl√≥bulo en equilibrio, que ser√≠a la mara√Īa embrollada de las luces del √°rbol de Navidad, un gl√≥bulo fractal es una estructura compactada al m√°ximo, pero ordenada de modo que se mantiene un camino hamiltoniano; as√≠ llamado cuando se puede seguir el hilo pasando por todos los puntos, sin pasar dos veces por el mismo y de modo que los caminos no se cortan, por lo que no hay nudos. Es un ejemplo de la curva de Peano, un patr√≥n que puede llenar todo un plano con una forma que se repite pero que sigue un camino lineal sin cruzamientos. Y que adopta un patr√≥n cuya estructura se itera desde peque√Īa a gran escala, como ocurre en la geometr√≠a fractal.

Naturalmente, esta estructura ordenada no se mantiene sola, sino gracias a una maquinaria celular que deshace los nudos y entrecruzamientos, como los que se producen cuando un anillo circular de ADN ‚ÄĒcomo los cromosomas de las bacterias‚ÄĒ se replica, dando lugar a dos aros entrelazados. Las enzimas topoisomerasas cambian la topolog√≠a del ADN para resolver estos problemas: las de tipo I cortan y reconectan solo una de las hebras de la doble cadena de ADN, mientras que las de tipo II lo hacen con las dos cadenas. Por otra parte, en la compactaci√≥n de los cromosomas para la divisi√≥n celular intervienen otras enzimas como la cohesina, una prote√≠na con forma de esposas que sirve para condensar los lazos de ADN y mantener las crom√°tidas juntas, pero no revueltas.

BBVA-OpenMind-Yanes-Matematicas del ADN_4 Un glóbulo fractal es una estructura compactada al máximo, pero ordenada, que se mantiene gracias a las enzimas topoisomerasas, clave de las nuevas terapias contra el cáncer. Crédito: Leonid A. Mirny 2011/ PubMed Central (PMC)
Un glóbulo fractal es una estructura compactada al máximo, pero ordenada, que se mantiene gracias a las enzimas topoisomerasas, clave de las nuevas terapias contra el cáncer. Crédito: Leonid A. Mirny 2011/ PubMed Central (PMC)

Las topoisomerasas requieren una regulaci√≥n muy fina: si no funcionan, la c√©lula muere, pero tambi√©n si hay un exceso de cortes que fragmentan el ADN irremediablemente. Es por ello que estas enzimas son el objetivo de f√°rmacos: antibi√≥ticos (quinolonas como el ciprofloxacino) frente a infecciones bacterianas y quimioterapias contra el c√°ncer. Muchos de estos medicamentos no act√ļan inhibiendo las topoisomerasas, sino dej√°ndolas actuar y estabilizando las roturas en el ADN para que la c√©lula muera. Algunas quimioterapias contra el c√°ncer derivan de un inhibidor natural de topoisomerasas llamado camptotecina que se extrae de un √°rbol de China. Hoy el modelado molecular permite dise√Īar nuevas quimioterapias espec√≠ficas dirigidas a las topoisomerasas: matem√°ticas que pueden salvar vidas.¬†¬†

Javier Yanes

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