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30 noviembre 2022

La píldora masculina, una promesa que nunca llega

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En 1960 EEUU dio luz verde al uso anticonceptivo del Enovid, el primer fármaco autorizado para este fin; nacía así “la píldora”, que más allá de su fin primario en la planificación familiar se convertía en el catalizador de una revolución de libertad sexual y reproductiva para las mujeres. Pero en lo que se refiere a su propósito original en el ámbito de la pareja, más de 60 años después aún se sigue depositando en ellas la mayor carga de la prevención de los embarazos no deseados, mientras la ciencia y la tecnología han acumulado un sólido historial de relegar o invisibilizar a las mujeres. Y ello a pesar de que, curiosamente, el equivalente masculino de la píldora no tardó mucho más en empezar a buscarse: las investigaciones comenzaron en los años 50, y los ensayos clínicos en los 70. La pregunta de por qué hoy aún no existe la píldora masculina no tiene una respuesta sencilla; es una amalgama de sesgos sexistas, desinterés comercial, falta de financiación y otras razones menos claras.

Como suele ocurrir con todo gran avance, la píldora tiene varios padres y madres. Desde que en los años 30 se observó que la progesterona y otras hormonas esteroides inhibían la ovulación, aún tendrían que pasar dos décadas hasta que se formó la masa crítica necesaria para coronar el hallazgo: la pionera de la planificación familiar Margaret Sanger fue su ideóloga e impulsora, la sufragista y filántropa Katharine McCormick puso el dinero, el biólogo Gregory Pincus desarrolló el fármaco, y el ginecólogo John Rock emprendió los primeros ensayos clínicos. En 1957 se aprobaba el Enovid contra los trastornos menstruales, y tres años después como anticonceptivo.

Los primeros ensayos con compuestos para inhibir la formación de esperma coinciden con el lanzamiento de Enovid y otros anticonceptivos orales de primera generación. Crédito: Science History Institute.
Los primeros ensayos con compuestos para inhibir la formación de esperma coinciden con el lanzamiento de Enovid y otros anticonceptivos orales de primera generación. Crédito: Science History Institute

Pero al mismo tiempo, en una prisión de Oregón, un equipo de científicos comenzaba a ensayar con los reclusos un compuesto llamado WIN 18446, del que casualmente se había descubierto que inhibía la formación del esperma en los ratones. Los resultados en humanos fueron espectaculares: el recuento de espermatozoides se desplomaba, sin el menor efecto secundario y de forma totalmente reversible en cuanto se paraba la medicación. Mientras la píldora femenina salía al mercado, parecía que la masculina la seguiría en breve.

El escollo de los efectos secundarios

Solo que no fue así. Porque muy pronto se reveló que el WIN 18446 sí tenía un grave efecto adverso en una situación concreta: cuando se bebía alcohol. La enzima que este fármaco inhibe, la aldehído deshidrogenasa o ALDH, tiene una forma implicada en la maduración del esperma en los testículos, pero también otra que se encarga de metabolizar el etanol —el alcohol de las bebidas— en el hígado. Cuando esta no funciona, se acumula en el organismo un intermediario tóxico del metabolismo del etanol, el acetaldehído. Nadie quería un anticonceptivo incompatible con el alcohol, y por ello el WIN 18446 se abandonó como posible píldora masculina, quedando relegado a las terapias de aversión a la bebida.

Lo cual no deja de ser curioso, dado que la píldora femenina no está ni mucho menos exenta de efectos secundarios. Todas las formulaciones aparecidas a lo largo de los años se basan en la combinación de un estrógeno y una progestina (un análogo sintético de la progesterona). El Enovid y otros anticonceptivos orales de primera generación dejaron de prescribirse en 1988 debido a la aparición de casos de trombosis que causaban infartos de miocardio o ictus. Para evitar este riesgo, las fórmulas posteriores redujeron el nivel de estrógenos e introdujeron nuevas progestinas más potentes a dosis menores. 

Sin embargo, hoy la píldora continúa acarreando multitud de efectos adversos: sangrado y trastornos menstruales, aumento de peso y cambios de apetito, depresión, sequedad vaginal y reducción de la libido, náuseas, vómitos, jaquecas, retención de fluidos… A muchas mujeres les preocupa especialmente la relación con el cáncer: la píldora disminuye el riesgo de cáncer de ovario, endometrio y colon, pero aumenta —si bien solo ligeramente— los de mama, cuello de útero e hígado. Aunque los estudios respecto a esto último no son unánimes, el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica los anticonceptivos orales en su grupo 1, agentes “carcinógenos para los humanos”, en el grupo de los que existe “suficiente evidencia”, según este organismo.

BBVA-OpenMind-Yanes-promesa pildora masculina_2 El compuesto WIN 18446 actúa impidiendo la formación del ácido retinoico necesario para la maduración del esperma a partir de la vitamina A. Crédito: Charles H Muller
El compuesto WIN 18446 actúa impidiendo la formación del ácido retinoico necesario para la maduración del esperma a partir de la vitamina A. Crédito: Charles H Muller

Es más, los anticonceptivos orales figuran en la lista de medicamentos esenciales de la OMS, la misma organización que los califica como cancerígenos. La explicación de esta paradoja no es menos curiosa: se considera que los riesgos de la píldora son aceptables por ser menores que los del embarazo y el parto. Por el contrario, y dado que en los hombres estos últimos no existen, “la tolerancia a efectos secundarios se desploma a cero”, según la revista Science. Esta búsqueda de una píldora masculina cien por cien inocua puede ser uno de los factores que hayan ralentizado el avance de estos fármacos.

Un mercado nuevo y falta de financiación

Lo cierto es que, desde que en la década de los 70 los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU emprendieron los primeros ensayos clínicos, aún no hemos visto llegar una píldora masculina al mercado. En aquellas pruebas se utilizaron inyecciones de testosterona —esencial para la formación del esperma, pero que a altas dosis causa el efecto contrario—, sola o en combinación con una progestina, que en los hombres suprime la producción de espermatozoides desde el control central del cerebro. Los resultados mostraron una efectividad similar a la de la píldora femenina con pocos efectos adversos, lo que se confirmó en estudios posteriores en los años 90. 

Y pese a todo, las grandes compañías farmacéuticas que mantenían programas de investigación en esta área los abandonaron a comienzos de este siglo. Lo cual significa que las grandes fuentes de financiación están cerradas a este campo. “Este es un mercado totalmente nuevo, y los anticonceptivos tienen que ser efectivos al cien por cien con cero efectos secundarios y baratos, así que la reticencia es comprensible”, resume a OpenMind Richard Anderson, codirector del Centro de Salud Reproductiva de la Universidad de Edimburgo.

El carácter de novedad del mercado es, para Anderson y otros expertos, un escollo importante: cuando comenzó a extenderse por el mundo la píldora femenina, en los años 60, la regulación era más permisiva; se dice que hoy el Enovid nunca habría superado los filtros. El problema es que aún no existen estándares reguladores para una píldora masculina, y por ello ni los investigadores ni las compañías saben qué objetivos deberían cumplir. Por lo demás, no parece que el mercado sea pequeño: según Christina Chung-Lun Wang, investigadora en anticoncepción masculina de la Universidad de California, las encuestas muestran que entre el 55 y más del 80% de los hombres utilizarían estos métodos. “Hay un sentimiento que crece fuertemente de que los hombres deberían contribuir al uso de anticonceptivos”, señala Anderson, para quien, en este sentido, la reticencia de las farmacéuticas a asumir el riesgo de desarrollar estos productos está claramente desencaminada.

Métodos hormonales y métodos físicos

Pero a espaldas de las grandes compañías, las investigaciones y los ensayos continúan progresando. Los métodos hormonales persiguen el objetivo de una pastilla diaria, como en el caso de la píldora femenina, pero con la testosterona es más complicado porque se elimina rápidamente del organismo. Por ello se ensayan también inyecciones o geles aplicados en la piel. Uno de estos últimos, llamado NES/T y que contiene testosterona y la progestina Nestorona, se encuentra en fase 2 de ensayos clínicos, un estudio en el que participan Anderson y Chung-Lun Wang. Según la investigadora, hasta ahora los resultados son “prometedores con efectos secundarios mínimos”. 

En 2022 se han anunciado también los resultados de un ensayo en fase 1 —destinada a comprobar la seguridad— de dos píldoras hormonales, con resultados favorables. Según Anderson, en el estado actual “la anticoncepción hormonal es altamente efectiva y segura”. En su experiencia, y aunque hoy existe desconfianza entre la población hacia los compuestos hormonales por su acción como disruptores endocrinos, esta resistencia es minoritaria, y solo dura “hasta que tienen un embarazo no deseado”.

Una compañía alemana tiene en marcha un método anticonceptivo consistente en una válvula implantable con un interruptor para seleccionar la posición fértil/estéril. Crédito: BIMEK SLV
Una compañía alemana tiene en marcha un método anticonceptivo consistente en una válvula implantable con un interruptor para seleccionar la posición fértil/estéril. Crédito: BIMEK SLV

La investigación no se limita a los compuestos hormonales. Existen otros fármacos que se dirigen a ciertas proteínas implicadas en la espermatogénesis y que han funcionado en experimentos con animales, si bien aún deberán demostrar su eficacia y seguridad en humanos. Un ejemplo es un fármaco llamado YCT529, que actúa inhibiendo la acción del ácido retinoico necesario para la maduración del esperma (el WIN 18446 actúa impidiendo la formación de este compuesto a partir de la vitamina A). En ensayos con ratones ha demostrado un 99% de efectividad en la prevención de embarazos sin efectos secundarios. Los investigadores, de la Universidad de Minnesota, esperan iniciar los ensayos clínicos en breve.

Por último, otros métodos son físicos, más en la línea de una vasectomía fácilmente reversible. Al menos dos propuestas diferentes emplean un hidrogel que se implanta por inyección o por un pequeño corte en el escroto, y que bloquea los conductos deferentes por los que circula el semen de modo que el fluido seminal pueda pasar, pero no los espermatozoides. Más audaz suena la propuesta de una compañía alemana: una pequeña válvula implantable con un interruptor que permite al usuario seleccionar la posición, fértil/estéril.

Según Pharmaceutical Technology, actualmente un total de 10 anticonceptivos masculinos se encuentran en proceso, dos de ellos en ensayos clínicos de fase 2, uno en fase 1, cinco en estudios preclínicos y los dos restantes aún en investigación. Pero Anderson no se muestra muy optimista sobre un inminente salto al mercado: “No por unos cuantos años”, predice. 

Javier Yanes

 

 

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