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22 abril 2022

Repensar el alzhéimer: ¿y si lo que creíamos saber no es cierto?

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Estadísticamente, cada ser humano que llega a la vejez tiene una posibilidad entre tres de padecer la enfermedad de Alzheimer, una dolencia incurable y progresiva que destruye a la persona antes de acabar con su vida. Alrededor de 55 millones de personas en el mundo sufren demencia, y el alzhéimer acapara casi el 70% de los diagnósticos. Según la Organización Mundial de la Salud, cada año se registran 10 millones de casos, y las proyecciones hablan de 78 millones de afectados para 2030 y 139 millones a mediados de siglo. Así, no es de extrañar que esta sea una de las dolencias que más preocupan a los ciudadanos de los países desarrollados, más aún porque el desconocimiento de sus desencadenantes la convierte a nuestros ojos en una fatal lotería contra la cual no hay prevención segura. Las teorías sobre sus causas se han ido sucediendo, y las investigaciones de los últimos años han aportado nuevas pistas que estrechan el cerco.

Cuando en 1906 el alemán Alois Alzheimer describió por primera vez la enfermedad, otros científicos ya habían encontrado dos claras anomalías en el tejido cerebral de algunas personas fallecidas con demencia, concretamente los llamados ovillos neurofibrilares y las placas amiloides. Pero a pesar de estas observaciones, los estudios bioquímicos en busca de una cura farmacológica hicieron que a finales de los años 1970 fraguara la hipótesis de que el verdadero origen de la enfermedad era la pérdida del neurotransmisor acetilcolina.

Autopsia cerebral de un paciente diagnosticado con Alzheimer. En la mancha HE numerosas placas amiloides. Crédito: Jensflorian

Sin embargo, cuando las terapias basadas en este déficit no lograron el éxito esperado, la hipótesis colinérgica fue perdiendo el favor de los investigadores. En su lugar, comenzó a cobrar fuerza la idea de que las placas amiloides, depósitos extracelulares de una proteína fragmentada y anómala con un plegamiento erróneo llamada beta amiloide, eran la causa de la muerte neuronal y por tanto la auténtica raíz del alzhéimer. Desde 1991, la hipótesis amiloide ha sido la predominante para explicar la patología de esta dolencia. 

Si estas proteínas son las responsables primarias de la enfermedad, y no un efecto subordinado a otras causas, puede suponerse que el plegamiento erróneo surgiría en primer lugar como consecuencia de una mutación genética que alteraría la proteína producida por una célula concreta. “Virtualmente en todos los casos se origina dentro del cerebro de las personas afectadas”, dice a OpenMind Lary Walker, neurólogo de la Universidad de Emory (EEUU). Pero ¿cómo puede esa conformación defectuosa de la proteína extenderse y colonizar amplias regiones del cerebro?

En 2006 un equipo de investigadores encabezado por Walker y Mathias Jucker, de la Universidad de Tubinga (Alemania), demostró que la beta-amiloide defectuosa es capaz de sembrar la aparición de las placas contagiando su defecto a otras copias sanas. Es decir, que la proteína del alzhéimer se comportaría como un prión, el agente responsable del mal de las vacas locas. Esta patología se popularizó a finales de los años 90 cuando comenzaron a detectarse casos de transmisión a humanos por la ingesta de productos de vacas enfermas. La causa es una proteína prión anómala que transmite su defecto a otras normales. Como resultado, las proteínas afectadas se vuelven pegajosas, agregándose para formar depósitos que causan la muerte de las neuronas. “Encontramos que este mecanismo molecular es virtualmente idéntico para la beta-amiloide y la proteína prión”, resume Walker. 

El hallazgo de Walker y Jucker inauguró un nuevo enfoque en la investigación del alzhéimer y otras dolencias neurodegenerativas, que pasaban a contemplarse como enfermedades infecciosas no convencionales. Pero al igual que sucede con la variante humana del mal de las vacas locas, un contagio es algo que solo ocurriría en casos muy excepcionales. Según Walker, “aún no hay pruebas de la transmisión del alzhéimer en circunstancias normales”; la mutación espontánea continuaría siendo el principal origen de la enfermedad

Sin embargo, estas situaciones excepcionales existen. En los últimos años, varios estudios han mostrado que la contaminación con beta-amiloide en instrumental quirúrgico o en preparados de hormona de crecimiento de cadáveres humanos —una fuente que hoy ya no se utiliza para los tratamientos— puede sembrar el crecimiento de las placas típicas del alzhéimer en el cerebro. Aunque, advierte Walker, “se ignora si en estos casos se desarrollaría un alzhéimer pleno”.

 Desafío al dogma de las placas amiloides

Pero con el paso del tiempo, la hipótesis de que las placas amiloides son la raíz del alzhéimer también ha ido flaqueando. Como sucede con las terapias colinérgicas, los tratamientos contra la formación de placas amiloides tampoco han funcionado como deberían. Aún más: solía pensarse que estas placas provocaban la formación de los ovillos neurofibrilares, depósitos de una proteína llamada tau en estado hiperfosforilado —con un exceso de fosfatos añadidos— en el interior de las neuronas. Pero en los últimos años, varios estudios han puesto en duda esta relación causal y, con ello, el papel de las placas amiloides como causa primaria del alzhéimer.

En uno de dichos estudios, publicado en 2018, investigadores de la Universidad de Queensland (Australia) aumentaron la producción de la proteína precursora del amiloide (APP) en neuronas cultivadas in vitro. Como esperaban, esta manipulación aumentaba la formación de placas, pero esto no resultó en la aparición de ovillos de tau ni en la muerte de las neuronas. Los científicos generaron también neuronas a partir de células madre de personas con síndrome de Down, cuya propensión a padecer alzhéimer se atribuye a que su triple cromosoma 21 aporta una copia extra del gen de la APP. Pero cuando esta copia de más se eliminó por ingeniería genética, no se observaron cambios en la fosforilación de tau como sería de esperar.

Investigadores de la Universidad de Queensland aumentaron la producción de la proteína precursora del amiloide en neuronas cultivadas in vitro. Crédito: D Ovchinnikov

Para el director del estudio, Ernst Wolvetang, sus resultados “desafían el dogma actual en este campo de que las placas amiloides bastan para causar los cambios neurodegenerativos asociados a la enfermedad de Alzheimer”. En su modelo, claramente no hay un efecto de las placas sobre tau y la muerte neuronal. “Nuestros datos se añaden a un número creciente de estudios que indican que quizá esta hipótesis debería ser reevaluada”, añadía el científico.

Los indicios en contra de la hipótesis amiloide no solo proceden de investigaciones in vitro. En noviembre de 2019 se publicó el curioso caso de una mujer perteneciente a una familia colombiana cuyos miembros arrastran una mutación genética que de forma invariable les provoca un alzhéimer temprano; excepto a ella, a quien otra mutación fortuita le ha contrarrestado la primera. Y sin embargo, su cerebro muestra la misma acumulación de amiloide observada en sus parientes aquejados por la enfermedad.

Se trata de un caso aislado, pero otras pruebas continúan cayendo: en un estudio de la Universidad de California en San Diego publicado en enero de 2020, los investigadores escanearon los cerebros de 747 personas, 153 de las cuales mostraban pequeñas dificultades cognitivas que apuntaban a una fase temprana de la enfermedad. En estos pacientes se observa una mayor acumulación amiloide a lo largo del tiempo, pero esto ocurre después de la aparición de los signos cognitivos. Los autores proponen que los resultados de los test neuropsicológicos pueden predecir la formación de placas amiloides, y no al contrario. El director del estudio, Mark Bondi, señala que “los cambios cognitivos pueden estar ocurriendo antes de que se acumulen niveles significativos de amiloide”.

Lo ovillos de tau, la otra anomalía visible

Así pues, la hipótesis alternativa más extendida en los últimos años atribuye a los ovillos de tau un papel protagonista en la enfermedad. Otro estudio dirigido por la Universidad de California en San Francisco encontró que, en 32 pacientes con alzhéimer en fase temprana, los ovillos de tau predicen el deterioro posterior con mucha más precisión que las placas amiloides. “Estos datos apoyan los modelos de la enfermedad en los que la patología de tau es una causa principal de la neurodegeneración local”, escribían los autores. El estudio se une a otros muchos que ya han sugerido un papel central de tau en el alzhéimer.

Cerebro afectado por el Alzheimer, con niveles anormales de la proteína beta-amiloide (vista en marrón) y acumulaciones anormales de la proteína tau, que forma enredos (visto en azul). Crédito: National Institute on Aging, NIH

En realidad, la hipótesis de tau no es nueva, pero ha sido recientemente cuando ha ganado mayor aceptación. Algunos datos la apoyan: por ejemplo, el cromosoma 21 alberga genes como DYRK1A que promueve la fosforilación de tau, lo que podría explicar el vínculo entre el alzhéimer y el síndrome de Down. Las variantes de otro gen llamado APOE, responsable de una proteína (apolipoproteína E) implicada en el metabolismo de las grasas, se correlacionan con una mayor o menor propensión a padecer la enfermedad, y parece existir también una asociación entre dichas variantes y la mayor o menor acumulación de tau.

Sin embargo y a pesar de la progresiva confluencia de los expertos hacia la idea de que “el principal factor que subyace al desarrollo y la progresión del alzhéimer es tau, no beta amiloide”, como concluía una revisión, esto aún deja en el aire una pregunta esencial: ¿qué causa este comportamiento anómalo de tau? Y las sorpresas no terminan, porque también crecen los indicios que sugieren un posible origen infeccioso.

Agentes infecciosos que promueven la enfermedad

Esta nueva hipótesis sobre la causa del alzhéimer se relaciona con una variante de APOE llamada APOE4, estrechamente vinculada al riesgo de padecer la enfermedad. Según cuenta a OpenMind el neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis (EEUU) David Holtzman, “APOE4 aumenta la capacidad de la beta-amiloide de convertirse de una forma soluble a otra insoluble”. Así, esta proteína facilitaría la siembra de placas amiloides, lo que explicaría su relación con la enfermedad. La relación con un posible origen infeccioso surge porque algunos patógenos pueden provocar un fenómeno similar: “Trabajos con modelos animales han mostrado que ciertos agentes infecciosos pueden facilitar la siembra amiloide”, añade Holtzman. Y si bien este efecto aún no se ha demostrado en humanos, apunta a la posibilidad de que algunas infecciones convencionales puedan promover el desarrollo de la enfermedad.

Varios agentes infecciosos han sido propuestos como posibles candidatos. En los últimos años ha cobrado especial interés la bacteria Porphyromonas gingivalis, causante de la piorrea o periodontitis, la enfermedad de las encías. A comienzos de 2019, el trabajo de un amplio equipo internacional de investigadores no solo reveló que la bacteria está presente en el cerebro de los pacientes de alzhéimer, sino también que la infección oral en animales conduce a la invasión del cerebro por este microbio y a la producción de beta-amiloide. Aún más, los investigadores encontraron enzimas tóxicas producidas por la bacteria, llamadas gingipaínas, que aparecen antes del desarrollo de la enfermedad. 

BBVA-OpenMind-Actualizacion alzheimer 4 Factores de riesgo no genéticos como la dieta o la obesidad podrían condicionar el desarrollo de la enfermedad a través del metabolismo cerebral. Crédito: Gordon Museum
Factores de riesgo no genéticos como la dieta o la obesidad podrían condicionar el desarrollo de la enfermedad a través del metabolismo cerebral. Crédito: Gordon Museum

Un aspecto adicional que refuerza el posible papel de P. gingivalis en el alzhéimer es que los autores han relacionado la bacteria con otras piezas del puzle. En otro estudio posterior han mostrado que las gingipaínas rompen las proteínas APOE, y que APOE4 es más susceptible a esto, lo que causa una pérdida de las funciones normales de APOE como la inhibición de un exceso de inflamación en el cerebro. Por otra parte, las gingipaínas también ejercen un efecto perjudicial sobre la proteína tau.

Los nuevos fármacos contra el alzhéimer

Basándose en estos resultados, la compañía Cortexyme, que dirigió el estudio original, desarrolló un inhibidor de las gingipaínas llamado COR388 que se administra por vía oral y que en animales reduce la presencia de la bacteria en el cerebro, bloquea la producción de beta-amiloide y evita la muerte neuronal. La fase 1 del ensayo clínico en humanos demostró la seguridad del fármaco. Pero por desgracia, la fase 2/3 del ensayo no ha podido demostrar un beneficio general estadísticamente significativo en la progresión del alzhéimer. A ello se une que la Administración de Alimentos y Fármacos de EEUU (FDA) ha impuesto un alto al ensayo por una posible toxicidad hepática. Actualmente Cortexyme está ensayando un nuevo inhibidor llamado COR588 que parece mostrar un mejor perfil de seguridad que el anterior.

Por el contrario, la FDA aprobó en 2021 un nuevo medicamento llamado aducanumab (nombre comercial Aduhelm), de la compañía Biogen, un anticuerpo dirigido contra la proteína beta amiloide agregada que mejora los resultados de biomarcadores asociados al alzhéimer, aunque existe controversia sobre sus beneficios clínicos reales. En cualquier caso, es el primer fármaco aprobado por la agencia estadounidense contra el alzhéimer desde 2003. 

Curiosamente, Aduhelm es un medicamento dirigido contra la proteína amiloide, un factor que muchos investigadores consideran secundario en la etiología del alzhéimer; lo cual no hace sino evidenciar que sigue sin existir una hipótesis firme sobre la causa primaria de la enfermedad. Estudios recientes han tratado de abundar en factores de riesgo no genéticos, como la dieta o la obesidad, que podrían condicionar el desarrollo de la enfermedad a través del metabolismo cerebral. Un estudio de 2021 mostró que, en ratones, un exceso en la sangre de complejos grasa-proteína potencialmente tóxicos puede dañar los capilares del cerebro y verterse a la masa encefálica, provocando inflamación y muerte neuronal. Los autores sugieren que un control de las grasas en la dieta y ciertas medicaciones podrían aportar beneficios contra la enfermedad.

Estudios como este sugieren que quizá, después de todo, las posibilidades de cualquier persona de padecer la lacra del alzhéimer no sean de una entre tres, sino que unos hábitos correctos podrían reducir el riesgo individual. Como mínimo, la de tratar de llevar un estilo de vida más saludable es una apuesta que nunca pierde.  

Javier Yanes

@yanes68

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