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12 febrero 2020

Repensar el alzhéimer: ¿y si lo que creíamos saber no es cierto?

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La enfermedad de Alzheimer es una de las dolencias que más preocupan a los ciudadanos de los países desarrollados; no solo porque puede truncar las expectativas de una vejez en plenitud de facultades, sino también porque el desconocimiento de sus desencadenantes la convierte a nuestros ojos en una fatal lotería contra la cual no hay prevención posible. Es más, aunque la intensa investigación en este campo aporta un incesante volumen de pistas, lo cierto es que el conocimiento no avanza como desearíamos. Hasta tal punto es aún una incógnita para la ciencia, que incluso lo que creíamos saber puede tambalearse.  Por ejemplo, cada vez más estudios cuestionan que la formación de placas amiloides en el cerebro sea el origen de la neurodegeneración, como hasta ahora se creía.

Cuando en 1906 el alemán Alois Alzheimer describió por primera vez la enfermedad, otros científicos ya habían encontrado dos claras anomalías en el tejido cerebral de algunas personas fallecidas con demencia, concretamente los llamados ovillos neurofibrilares y las placas amiloides. Pero a pesar de estas observaciones, los estudios bioquímicos en busca de una cura farmacológica hicieron que a finales de los años 1970 fraguara la hipótesis de que el verdadero origen de la enfermedad era la pérdida del neurotransmisor acetilcolina.

Autopsia cerebral de un paciente diagnosticado con Alzheimer. En la mancha HE numerosas placas amiloides. Crédito: Jensflorian

Sin embargo, cuando las terapias basadas en este déficit no lograron el éxito esperado, la hipótesis colinérgica fue perdiendo el favor de los investigadores. En su lugar, comenzó a cobrar fuerza la idea de que las placas amiloides, depósitos extracelulares de una proteína fragmentada y anómala llamada beta amiloide, eran la causa de la muerte neuronal y por tanto la auténtica raíz del alzhéimer. Desde 1991, la hipótesis amiloide ha sido la predominante para explicar la patología de esta dolencia.

Desafío al dogma de las placas amiloides

Pero con el paso del tiempo, esta hipótesis también ha ido flaqueando. Como sucede con las terapias colinérgicas, los tratamientos contra la formación de placas amiloides tampoco han funcionado como deberían. Aún más: solía pensarse que estas placas provocaban la formación de los ovillos neurofibrilares, depósitos de una proteína llamada tau en estado hiperfosforilado —con un exceso de fosfatos añadidos— en el interior de las neuronas. Pero en los últimos años, varios estudios han puesto en duda esta relación causal y, con ello, el papel de las placas amiloides como causa primaria del alzhéimer.

En uno de dichos estudios, publicado en 2018, investigadores de la Universidad de Queensland (Australia) aumentaron la producción de la proteína precursora del amiloide (APP) en neuronas cultivadas in vitro. Como esperaban, esta manipulación aumentaba la formación de placas, pero esto no resultó en la aparición de ovillos de tau ni en la muerte de las neuronas. Los científicos generaron también neuronas a partir de células madre de personas con síndrome de Down, cuya propensión a padecer alzhéimer se atribuye a que su triple cromosoma 21 aporta una copia extra del gen de la APP. Pero cuando esta copia de más se eliminó por ingeniería genética, no se observaron cambios en la fosforilación de tau como sería de esperar.

Investigadores de la Universidad de Queensland aumentaron la producción de la proteína precursora del amiloide en neuronas cultivadas in vitro. Crédito: D Ovchinnikov

Para el director del estudio, Ernst Wolvetang, sus resultados “desafían el dogma actual en este campo de que las placas amiloides bastan para causar los cambios neurodegenerativos asociados a la enfermedad de Alzheimer”. En su modelo, claramente no hay un efecto de las placas sobre tau y la muerte neuronal. “Nuestros datos se añaden a un número creciente de estudios que indican que quizá esta hipótesis debería ser reevaluada”, añadía el científico.

Los indicios en contra de la hipótesis amiloide no solo proceden de investigaciones in vitro. En noviembre de 2019 se publicó el curioso caso de una mujer perteneciente a una familia colombiana cuyos miembros arrastran una mutación genética que de forma invariable les provoca un alzhéimer temprano; excepto a ella, a quien otra mutación fortuita le ha contrarrestado la primera. Y sin embargo, su cerebro muestra la misma acumulación de amiloide observada en sus parientes aquejados por la enfermedad.

Se trata de un caso aislado, pero otras pruebas continúan cayendo: en un estudio de la Universidad de California en San Diego publicado en enero de 2020, los investigadores han escaneado los cerebros de 747 personas, 153 de las cuales mostraban pequeñas dificultades cognitivas que apuntaban a una fase temprana de la enfermedad. En estos pacientes se observa una mayor acumulación amiloide a lo largo del tiempo, pero esto ocurre después de la aparición de los signos cognitivos. Los autores proponen que los resultados de los test neuropsicológicos pueden predecir la formación de placas amiloides, y no al contrario. El director del estudio, Mark Bondi, señala que “los cambios cognitivos pueden estar ocurriendo antes de que se acumulen niveles significativos de amiloide”.

Lo ovillos de tau, la otra anomalía visible

Así pues, si el amiloide no es la causa primaria, ¿cuál es? Ahora las miradas se dirigen hacia la otra anomalía más visible, los ovillos de tau. Otro nuevo estudio dirigido por la Universidad de California en San Francisco ha encontrado que, en 32 pacientes con alzhéimer en fase temprana, los ovillos de tau predicen el deterioro posterior con mucha más precisión que las placas amiloides. “Estos datos apoyan los modelos de la enfermedad en los que la patología de tau es una causa principal de la neurodegeneración local”, escriben los autores. El estudio se une a otros muchos que ya han sugerido un papel central de tau en el alzhéimer.

Cerebro afectado por el Alzheimer, con niveles anormales de la proteína beta-amiloide (vista en marrón) y acumulaciones anormales de la proteína tau, que forma enredos (visto en azul). Crédito: National Institute on Aging, NIH

En realidad, la hipótesis de tau no es nueva, pero ha sido recientemente cuando ha ganado mayor aceptación. Y todo parece encajar: por ejemplo, el cromosoma 21 alberga genes como DYRK1A que promueve la fosforilación de tau, lo que podría explicar el vínculo entre el alzhéimer y el síndrome de Down. Las variantes de otro gen llamado ApoE se correlacionan con una mayor o menor propensión a padecer la enfermedad, y parece existir también una asociación entre dichas variantes y la mayor o menor acumulación de tau.

Sin embargo y a pesar de la progresiva confluencia de los expertos hacia la idea de que “el principal factor que subyace al desarrollo y la progresión del alzhéimer es tau, no beta amiloide”, como concluía una reciente revisión, esto aún deja en el aire una pregunta esencial: ¿qué causa este comportamiento anómalo de tau? Y las sorpresas no terminan, porque también crecen los indicios que sugieren un posible origen infeccioso. Si algo parece ya indudable, es que la tarea de repensar el alzhéimer aún no ha llegado a su fin.

Javier Yanes

@yanes68

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