A mediados de los años 30 del siglo XX, James B. Sumner cristalizaba la primera enzima, la ureasa de semilla de haba, y demostraba que las proteínas podían formar cristales manteniendo su estructura funcionalmente activa. No era fácil aceptar entonces que las moléculas biológicas pudiesen cristalizar como si fuesen meros minerales inanimados. Aproximadamente 20 años después, Max Perutz y John Kendrew resolvían las primeras estructuras proteicas cristalinas, las de la hemoglobina y la mioglobina, respectivamente. Nacía o, tal vez mejor, se confirmaba un paradigma según el cual las proteínas estarían formadas mayoritariamente por estructuras “ordenadas”, fijas, cristalizables, a las cuales les correspondía una única función. Una estructura para cada función. Durante los siguientes 50 años, la resolución de miles de estas estructuras no hizo sino confirmar el paradigma hasta llegar a convertirse en un auténtico dogma: una estructura proteica única para una función biológica concreta. Podríamos establecer el símil de que las proteínas que conocíamos hasta entonces se fabricaban por un “sastre”, y a medida, a la medida de la función a realizar.
A principios de los años 90, sin embargo, se desarrolla la Resonancia Magnética Nuclear con un poder de resolución tal que permite determinar la estructura atómica de proteínas en disolución, sin necesidad de que cristalicen. Se empieza a determinar, por tanto, la estructura de proteínas difícilmente cristalizables y se detectan proteínas que aparecen desestructuradas en el seno de las células. Proteínas que se alejan del concepto tradicional de una estructura fija y esencialmente ordenada. Son proteínas en las que la cadena de aminoácidos aparece desplegada. ¿Cómo ejercen su función entonces si no tienen una estructura concreta? Bien, entender esto supuso un completo cambio de paradigma. Una auténtica herejía en contra del dogma. Sin embargo, las que ahora conocemos como Proteínas Intrínsecamente Desestructuradas, no sólo no son una rareza, sino que en humanos, por ejemplo, constituyen el 20% del total de las proteínas presentes.
La existencia de estas proteínas intrínsecamente desestructuradas se explica atendiendo a que sólo se pliegan cuando van a ejercer la función asignada y, como están desestructuradas, pueden además adaptarse a distintas funciones, adquirir distintos plegamientos. La estructura que finalmente adoptan varía según la naturaleza de la molécula con la que interaccionan y con el tipo de función a realizar. En resumen, la misma proteína es capaz de realizar más de una función distinta. Es decir, en este caso sí se trata de estructuras plásticas, no cristalizables. Supone, por ello, un completo cambio de paradigma. Y siguiendo con el símil, podríamos decir que son proteínas prêt-à-porter, listas para usarse por diferentes moléculas con fines distintos. Esta plasticidad supone un nivel de complejidad inesperado en el funcionamiento celular y abre múltiples posibilidades nuevas a la hora de entender el funcionamiento de los seres vivos. De hecho, este concepto de plasticidad no es nada nuevo. Ya lo propuso el propio Linus Pauling en 1940 para explicar, aunque erróneamente en su caso, la casi increíble versatilidad de la respuesta del sistema inmune en vertebrados. Una plasticidad que, además, es consustancial a los seres vivos porque permite adaptarse a múltiples situaciones cambiantes sin necesidad de cálculo previo; algo que en realidad es lo que tratan de imitar los ingenieros y científicos que trabajan en el diseño de sistemas de inteligencia artificial, por ejemplo.
De acuerdo con esta nueva perspectiva, un análisis de las estructuras cristalinas presentes en el Protein Data Bank (la base de datos, internacional y de libre acceso, donde se depositan las coordenadas atómicas de todas las proteínas cuya estructura es conocida; ) revela que hay miles de estas estructuras desestructuradas, invisibles en los tradicionales mapas de difracción de rayos X. Y además son mucho más abundantes en los eucariotas (organismos formados por células con núcleo) que en los procariotas (sin núcleo y, en principio, mucho menos complejos), en buena sintonía con la corriente de pensamiento que propone que la complejidad de los seres vivos radica en la complejidad y versatilidad de sus mecanismos de regulación y no en el número de moléculas o genes que contengan. Efectivamente, este desorden suele ir asociado a funciones reguladoras. Estas proteínas intrínsecamente desestructuradas suelen intervenir en el “encendido” y “apagado” de genes o en la activación o desactivación de enzimas, mientras que aquéllas que mantienen una estructura bien plegada, cristalizable, suelen estar implicadas en procesos catalíticos, en la aceleración de las reacciones químicas biológicas.
Desafortunadamente, este desorden estructural también está implicado en el desencadenamiento de enfermedades. En definitiva, lo que está en juego no es sino un fino y delicado balance de interacciones moleculares. Un balance que cuando se desequilibra puede provocar una patología. Así, el papel de proteínas desestructuradas ha sido ya establecido en múltiples enfermedades como la fibrosis quística, la diabetes, múltiples modalidades de cáncer o las devastadoras enfermedades neurodegenerativas como la tristemente conocida enfermedad de Alzheimer. Ésta, en concreto, cursa con la formación de agregados insolubles de proteínas que se depositan en el cerebro, dañando nuestras neuronas. Una agregación a la que son proclives las proteínas que nos ocupan, precisamente porque su desestructuración supone un estado muy delicado en términos de estabilidad y, por ello, propenso a interaccionar con otras proteínas en situación parecida. Cualquier mínimo cambio en su entorno puede inducir esta agregación. Podríamos decir que este aspecto sería el lado oscuro de la plasticidad a la que hacíamos referencia en líneas anteriores.
Precisamente por este motivo, las proteínas intrínsecamente desestructuradas empiezan a ser consideradas también como potenciales dianas para el diseño de nuevos fármacos que contribuirían a la mejora de los síntomas de las enfermedades que provocan. En definitiva, una vez más estaríamos en presencia de un fantástico ejemplo de cómo el estudio de un problema de Ciencia básica puede contribuir decisivamente a nuestro bienestar y mejora de calidad de vida.
Álvaro Martínez del Pozo
Profesor e investigador, Universidad Complutense de Madrid
Referencias:
Babu MM, Kriwacki RW, Pappu RV (2012) Structural biology. Versatility from protein disorder. Science 337, 1460-1461.
Bernardó P, Pons M (2010) Proteínas invisibles. El Cultural/El Mundo (http://www.elcultural.com/revista/ciencia/Proteinas-invisibles/28201).
Choi UB, McCann JJ, Weninger KR, Bowen ME (2011) Beyond the random coil: Stochastic conformational switching in intrinsically disordered proteins. Structure 19, 566-576.
Hilser VJ (2013) Structural biology: Signalling from disordered proteins. Nature 498, 308-310.
Pons, M. (2011) Las proteínas que nos hacen humanos. SEBBM Divulgación: ciencia para todos/El rincón del profesor de ciencias/La ciencia al alcance de la mano (http://www.sebbm.es/archivos_tinymce/octubre2011_miquelpons.pdf).
Rangarajan N, Kulkarni P, Hannenhalli S (2015) Evolutionarily conserved network properties of intrinsically disordered proteins. PLoS One 10, e0126729.
Tompa P (2012) Intrinsically disordered proteins: a 10-year recap. Trends Biochem Sci. 37, 509-516.
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