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08 abril 2022

Tejidos de laboratorio

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Confeccionar en el laboratorio órganos y tejidos humanos que funcionen de forma idéntica a los originales hace tiempo que dejó de ser una fantasía. La bioingeniería de tejidos y órganos, basada en el uso de células madre y sus técnicas derivadas, ha conseguido avances sorprendentes en los últimos años. Aunque sus aplicaciones clínicas generalizadas no serán inmediatas, la tecnología básica necesaria para crear tejidos sanos de repuesto con los que reparar órganos enfermos ya es una realidad hoy. Y hasta que lleguen a nuestro hospital de cabecera las promesas de la nueva medicina regenerativa, cuyos logros más recientes repasamos aquí, los investigadores ya están explotando el enorme poder de los organoides —versiones en miniatura de los órganos reales en una placa de cultivo— para estudiar su funcionamiento y testar nuevos fármacos y terapias adaptadas a las células de cada paciente.

Órganos digestivos

Un puñado de células madre humanas sirvió a investigadores del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati para crear en 2014 una versión en miniatura de un estómago. “Hemos descubierto cómo impulsar la formación de tejido gástrico tridimensional con una composición y estructura celular complejas”, se enorgullecía James Wells, experto en biología del desarrollo y endocrinología y codirector de la investigación. La clave: conseguir replicar en placas de cultivo los pasos exactos de la formación del estómago durante el desarrollo embrionario, que se utilizaron a modo de libro de instrucciones.

Además de sus posibles futuros usos para reparar estómagos enfermos, los organoides fabricados por estos bioingenieros son idóneos para investigar a fondo y en directo cómo evoluciona la infección por la bacteria causante de la úlcera péptica, Helicobacter pylori, o para analizar cómo afecta la obesidad al funcionamiento de este órgano, entre otras posibles aplicaciones.

Estos organoides son idóneos para investigar la infección por la bacteria Helicobacter pylori. Créditos foto: Kyle McCracken

Recientemente Wells y sus colaboradores han perfeccionado sus organoides estomacales, dotándolos de glándulas y de neuronas que controlan la contracción del músculo. “Ahora podemos ensamblar tejidos de órganos complejos a partir de componentes derivados separadamente, de modo similar a una cadena de montaje”, dice el investigador. La misma técnica ha servido para crear organoides de otros segmentos del tubo digestivo, como el esófago o un intestino en miniatura con vellosidades que absorben nutrientes como el órgano real. En un avance aún más espectacular, un trabajo en colaboración con el bioingeniero Takanori Takebe ha producido un sistema de tres organoides interconectados: hígado, páncreas y conductos biliares.

Cuerdas vocales

En noviembre de 2015, científicos de la Universidad de Wisconsin-Madison anunciaron un gran logro: habían fabricado en el laboratorio tejido de cuerdas vocales humanas que podría devolver la voz a las personas que la han perdido como consecuencia del cáncer o de otras patologías. “Nuestras cuerdas vocales están hechas de un tejido especial que debe ser, por un lado, lo bastante flexible para vibrar al paso del aire y, por otro, lo bastante fuerte para soportar sin romperse cientos de oscilaciones por segundo”, explicaba Nathan Welham, director del trabajo. “Es un sistema sofisticado y difícil de replicar”, admitía. Welham y su equipo aislaron las células de las cuerdas vocales de un cadáver y las hicieron crecer sobre un armazón de colágeno en 3D. En dos semanas, las células formaron una estructura de cuerda vocal que vibraba de manera idéntica a la original.

Esta estructura de cuerda vocal, fabricada en el laboratorio, vibra de manera idéntica a la original. Créditos: ENT department, Medical College of Georgia

Sin embargo, construir unas cuerdas vocales capaces de soportar los esfuerzos que sufre este órgano aún es un reto. Otro equipo de la Universidad de Wisconsin-Madison dirigido por Susan Thibeault ha conseguido crear una mucosa vocal que responde igual que la natural a agresiones como la del humo del tabaco. Mientras, en la Universidad McGill de Canadá, un grupo de científicos ha producido un hidrogel biológico que podría servir para reforzar este tejido y ayudarlo a aguantar el estrés mecánico al que está sometido. 

Ovarios, vagina y pene

Los problemas hormonales que sufren las mujeres con extirpación de ovarios, afectadas por un cáncer o que comienzan la menopausia podrían paliarse gracias a la ingeniería de tejidos. Científicos del Instituto de Medicina Regenerativa del Centro Médico Wake Forest crearon tejidos de ovario de rata en microcápsulas que simulan la estructura natural del órgano. “Es mejor un ovario bioartificial que libere hormonas sexuales como el estrógeno y la progesterona de forma natural que suministrar este tipo de hormonas artificialmente”, explicaba Emmanuel C. Opara, responsable de la investigación. El equipo de Opara ha comprobado después que el trasplante de estos tejidos a las ratas suple la función hormonal perdida. Otros grupos están creando organoides ováricos de mujeres con cáncer que permiten probar los tratamientos y encontrar el mejor para cada paciente antes de administrárselo.

Es mejor un ovario bioartificial que libere hormonas sexuales que suministrar este tipo de hormonas a las pacientes. Créditos: Wake Forest Baptist Medical Center

En este mismo Instituto, Anthony Atala y su equipo trasplantaron por primera vez a cuatro adolescentes con un síndrome de malformación un tejido vaginal construido en el laboratorio a partir de sus propias células, extraídas previamente en una biopsia. Las células se hicieron crecer en un material biodegradable con forma de vagina hecho a medida de cada paciente, que los cirujanos implantaron tras seis semanas creciendo en cultivo. Una vez implantado el tejido, nuevos nervios y vasos sanguíneos empezaron a formarse espontáneamente a su alrededor, y el nuevo órgano se integró con el resto del sistema reproductor. Atala también ha ensayado la fabricación de penes por bioingeniería, que han funcionado con éxito en conejos.

Músculo

El músculo es un objetivo obvio para la generación de tejidos de laboratorio, ya que no posee una estructura tan compleja como la de ciertos órganos. Aun así, es necesario lograr la configuración adecuada del tejido para que pueda ejercer su función. Diversos grupos de investigación han cultivado células precursoras del músculo, disponiéndolas sobre distintos tipos de matrices artificiales para que puedan alinearse y funcionar como fibras musculares. Estos músculos de laboratorio se están empleando para estudiar el envejecimiento y la regeneración muscular. Como en el caso de otros tejidos cultivados in vitro, una de sus principales utilidades es el testado de nuevos fármacos para observar cómo reaccionaría el músculo humano in vivo, lo que servirá para diseñar nuevos tratamientos personalizados en el campo de la medicina de precisión.

Los músculos de laboratorio se están empleando para estudiar el envejecimiento y la regeneración muscular. Créditos: Nenad Bursac, Duke University

Vasos sanguíneos

La creación de vasos sanguíneos en cultivo ha sido una de las principales líneas de investigación desde el nacimiento de la ingeniería de tejidos. Ya en 1986 se obtuvieron los primeros éxitos con la fabricación de vasos sanguíneos similares a los naturales empleando colágeno, músculo liso, fibroblastos y células endoteliales de las que tapizan el interior del tubo. Para obtener la estructura correcta los investigadores ensayan distintas estrategias, como utilizar un andamiaje de polímeros biológicos para dar soporte a las células. Estos compuestos son biodegradables, de modo que una vez implantados son reemplazados por tejido del propio cuerpo, dando como resultado un vaso sanguíneo natural y plenamente activo. Otra posibilidad es crear tubos de material biológico en cultivos celulares, a los que se les eliminan las células antes de su implantación en el paciente, para que sean las propias células de este las que completen el trabajo mediante un proceso normal de cicatrización.

Una vez implantados son reemplazados por tejido del propio cuerpo, dando como resultado un vaso sanguíneo natural y plenamente activo. Créditos: Brigham and Women’s Hospital

Corazón

También en las primeras décadas de la medicina regenerativa el corazón centró buena parte de las investigaciones, por los grandes beneficios que estos avances podrían aportar a los enfermos cardiovasculares. Los progresos en el cultivo de músculo cardíaco llegaron pronto, pero otro reto mucho más complicado es conseguir un corazón completo y funcional. Lo lograron en 2008 investigadores del Centro de Reparación Cardiovascular de la Universidad de Minnesota. Para ello usaron un proceso llamado descelularización, consistente en tomar un corazón —lo probaron con cerdo y rata— y eliminar las células presentes para quedarse solo con la estructura, la “plataforma de la naturaleza”, en palabras de los autores. A continuación resembraron ese andamiaje natural con una mezcla de células progenitoras para recrear el tejido vivo. Cuatro días después de incorporar las células, ya se observaban contracciones en algunas zonas. Y transcurridos ocho días más los corazones estaban latiendo.

Créditos: Advanced Science, Tel Aviv University
En 2019 investigadores de la Universidad de Tel Aviv crearon el primer corazón humano completo. Créditos: Advanced Science, Tel Aviv University

En 2019 investigadores de la Universidad de Tel Aviv crearon el primer corazón humano completo —aunque del tamaño del de un conejo— mediante bioimpresión en 3D empleando células de un paciente y materiales biológicos para crear la estructura de soporte. Utilizando células madre, otros grupos han generado organoides cardíacos del tamaño de una semilla de sésamo que se organizan solos sin necesidad de un andamiaje, con todos sus tipos celulares y sus cavidades internas, y que a los pocos días en cultivo comienzan a latir. En 2020 se llevó a cabo en Japón el primer trasplante de músculo cardíaco cultivado en un laboratorio a un paciente con una dolencia del corazón, en la primera fase de un ensayo clínico.

Neuronas

La recreación del tejido nervioso es quizá la meta más ambiciosa de la bioingeniería tisular, tanto por la especial complejidad de las conexiones neuronales como por los avances que podrían lograrse en la lucha contra las enfermedades neurodegenerativas y otras patologías. En 2014 científicos de la Universidad Tufts crearon el primer modelo complejo tridimensional del córtex cerebral de una rata con respuestas bioquímicas y eléctricas similares a las de un cerebro real. Aunque no se trata de un cerebro completo, la réplica artificial copia la estructura natural de materia gris (los cuerpos celulares de las neuronas) y materia blanca (los axones de las neuronas). Las neuronas se disponen en anillos concéntricos simulando la formación de capas en el cerebro. El modelo 3D, que puede sobrevivir más de dos meses, será útil para estudiar en vivo el funcionamiento del cerebro, así como los efectos de los fármacos sobre las neuronas y las enfermedades que les afectan.

En este modelo complejo del córtex, las neuronas se disponen en anillos concéntricos simulando la formación de capas en el cerebro. Créditos: Universidad de Tufts

En los últimos años diversos equipos de investigación han creado organoides cerebrales cada vez más sofisticados. Estos minicerebros en una placa de cultivo llegan a fabricar sus propios vasos sanguíneos y a establecer conexiones neuronales capaces de transmitir impulsos similares a las ondas cerebrales reales que se registran durante el desarrollo fetal. Para el científico de la Universidad Johns Hopkins Thomas Hartung, uno de los pioneros de esta tecnología, y aunque esta actividad minicerebral sea puramente mecánica, en cierto modo podría pensarse que equivale a una forma primitiva de pensamiento. En 2021 un estudio dirigido por la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf produjo organoides cerebrales que crearon sus propias vesículas ópticas, las estructuras que dan lugar a los ojos. Aunque muy rudimentarias, poseían partes diferenciadas emulando la córnea, el cristalino y la retina, junto con neuronas funcionales, y respondían a la luz con actividad eléctrica. También los ojos se están recreando en forma de organoides.

Con todo, conviene aclarar que los científicos no están tratando de desarrollar un cerebro pensante en una placa, lo cual por otro lado aún está infinitamente lejos de las tecnologías actuales. En cambio, los organoides cerebrales son herramientas de valor inestimable para investigar el desarrollo del sistema nervioso, sus enfermedades y sus posibles tratamientos. En otro avance reciente, se ha conseguido trasplantar minicerebros humanos al cerebro de ratones, lo que permitirá obtener modelos in vivo de las enfermedades neurológicas humanas mucho más similares a la realidad que los empleados actualmente

 

Elena Sanz / Javier Yanes

@ElenaSanz_/  @yanes68‬

 

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