Síndrome de Down: perspectivas moleculares

Un siglo y medio después del descubrimiento del síndrome de Down se abren perspectivas interesantes para su tratamiento a nivel molecular.

Hace 150 años el médico inglés J. L. Down descubrió el síndrome que con el tiempo recibiría su nombre. Desde entonces se han realizado multitud de estudios para su análisis y tratamiento, aunque sin profundizar prácticamente en ningún caso en el nivel molecular. En la actualidad se abren perspectivas interesantes para su tratamiento a nivel génico e incluso, cromosómico.

Dr. John Langdon Haydon Down / Imagen: Langdon Down Centre

Dr. John Langdon Haydon Down / Imagen: Langdon Down Centre 

La base cromosómica y génica del síndrome

En el año 1959 un grupo de investigadores franceses (Lejeune, Gautier y Turpin) publicó un artículo en el que demostraban que las personas con este síndrome tenían un cromosoma adicional con respecto al cariotipo estándar de nuestra especie: en vez de 46 cromosomas -es decir, 23 parejas- tenían 47, siendo el cromosoma adicional uno muy pequeño, el que se pensaba entonces era el cromosoma penúltimo en tamaño. Se aclaraba así que el síndrome de Down era causado por la trisomía del cromosoma 21 (1) que, de hecho, es otra denominación alternativa para este síndrome.

Cariotipo de trisomía 21 (síndrome de Down) / Imágenes: pixabay / Departamento de Energía de los EE.UU. Programa Genoma Humano .

Cariotipo de trisomía 21 (síndrome de Down) / Imágenes: Pixabay (izda.) / Departamento de Energía de los EE.UU. Programa Genoma Humano.

En la actualidad se ha aclarado una controversia que surgió cuando se descubrió que el síndrome se debía a la presencia de un cromosoma pequeño adicional. Y es que  a principios de los años 60 del siglo pasado, se estableció que para analizar nuestros cromosomas se debían de ordenar por su tamaño, según se veían al microscopio. Por ello, al pequeño cromosoma implicado en el síndrome de Down se le asignó el lugar 21, al pensar la mayoría de los investigadores que era más grande que otro pequeño cromosoma existente en nuestro cariotipo, al que se le asignó el número 22. La pareja 23 se reservó para los cromosomas sexuales X e Y. En la actualidad, se ha comprobado que el 22 contiene más ADN que el 21, unos 4 millones de pares de bases nucleotídicas más, sobre un total de 50; es decir, que aunque por razones históricas se mantiene el 21 como el cromosoma más pequeño, siendo puristas tendría que ser el 22.

Hoy también asistimos a un debate sobre la existencia o no de una región génica crítica para el síndrome dentro del propio cromosoma 21. Este cromosoma se compone de un brazo corto y un brazo largo, de forma que en el brazo largo existen unos cuantos centenares de genes que pueden sintetizar proteínas, además de otros que sólo se transcriben en ARN y fragmentos de genes no funcionales. En cambio, en el  brazo corto del cromosoma 21 solo hay ADN para sintetizar ARN ribosómico y ADN repetitivo, presuntamente no funcional. En las personas con síndrome de Down, lo que ocurriría es que por el aumento de la dosis (de dos a tres copias) de los genes del brazo largo del cromosoma 21 tendrían lugar, tanto en el propio cromosoma como en el resto del genoma, diversos procesos moleculares: aumento de la expresión de algunos genes (es decir, que darían más ARN y/o proteínas de lo previsto), descenso de otros, se dan cambios en las zonas donde se expresan determinados genes, etc. Estas modificaciones moleculares estarían detrás de las manifestaciones anatómico-fisiológicas del síndrome de Down(2).

Según algunos investigadores, el origen de tales alteraciones se debería a las modificaciones de la expresión de muchos de los genes existentes en el brazo largo del cromosoma 21. En cambio, otros especialistas defienden que son las alteraciones de determinados genes  -una treintena de ellos- de la llamada región 21q22  (3) los que originarían las modificaciones moleculares que están en la base del síndrome. ¿Existiría entonces una región crítica para el síndrome genéticamente hablando? Por el momento, esta cuestión no tiene una respuesta definitiva.

Nuevas perspectivas de tratamiento

La aplicación de novedosas técnicas moleculares sobre uno de los genes existentes en esta presunta región crítica está comenzando a abrir perspectivas interesantes para un tratamiento del síndrome a nivel génico. Se trata del gen DYRKA1A, que interviene sobre todo en el desarrollo del cerebro. Concretamente, lo que está haciendo un grupo de investigadores norteamericanos encabezados por la Dra. J. Lawrence de Worcester es introducir el gen Xist en uno de los genes DYRKA1A de las células pluripotentes en cultivo obtenidas a partir de personas con la trisomía21 (4). El gen Xist es un gen existente en el cromosoma X humano, que inactiva normalmente uno de los dos cromosomas X que portan las mujeres. Lo que ocurre en este caso es que, a partir del gen de uno de los dos cromosomas X de las mujeres se sintetiza un ARN que se “pega” a todo el cromosoma, impidiendo que este sea funcional.  Pues bien, tras introducir el gen Xist en el gen DYRKA1A de uno de los tres cromosomas 21 de las células madres obtenidas de las personas con la trisomía, se observa cómo se restablece el nivel normal de expresión génica de muchos de los genes alterados en el síndrome.

Los puntos amarillos pequeños representan la expresión del gen Xist. Finalmente, el cromosoma X inactivo se representa en gris.

Los puntos amarillos pequeños representan la expresión del gen Xist. Finalmente, el cromosoma X inactivo se representa en gris /Imagen: Universidad de Navarra

Más radical incluso es la estrategia llevada a cabo por un equipo  de la Universidad John Hopkins y encabezado por el Dr.T. Amano, que pretende eliminar directamente el cromosoma 21 adicional de las personas con el síndrome (5). En este caso, lo que se hace es introducir en células pluripotentes trisómicas el gen ZSCAN4, habiéndose comprobado previamente que este gen sirve para restablecer la configuración cromosómica normal en células con cromosomas extra. El resultado de dicho tratamiento es que en los cultivos in vitro de las células trisómicas para el cromosoma 21 existen un gran  número de células en las que se elimina uno de los cromosomas 21 y se restablece la expresión normal de los genes radicados en dicho cromosoma.

4.Esquema donde se ilustra cómo a partir de células pluripotentes trisómicas se puede eliminar el cromosoma 21 adicional - a la izquierda-o cómo se puede silenciar tal cromosoma- a la derecha. ZSCAN4 y XIST son los genes que se introducen en las células trisómicas para conseguir estos objetivos-véase texto

Esquema que ilustra cómo a partir de células pluripotentes trisómicas se puede eliminar el cromosoma 21 adicional (izquierda) o cómo se puede silenciar tal cromosoma (derecha) / Fuente: ncib

Son dos experimentos que de momento sólo se han llevado a cabo in vitro, pero que abren perspectivas para su aplicación a largo o medio plazo en organismos vivientes. Para ello, sería interesante, por ejemplo,  analizar en primer lugar lo que sucede en ratones modelo de la trisomía 21. ¿Podemos pensar entonces en modificar el síndrome de Down desde su origen genético?

 

Bibliografía

  1. Lejeune, J., Gautier, M., Turpin, R. 1959. Stude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens. Compt.Rend. Acad. Sci. Paris, 248: 1721-1722.
  2. Olson, L.E. et al.2004. A chromosome 21 critical region does not cause specific Down syndrome phenotypes. Science Oct. 22, 306: 687-690.
  3. Pelleri, M. C. et al. 2016. Systematic reanalysis of partial trisomy 21 with or without Down syndrome suggest a small region on 21q.22.18 as critical to the phenotype. Hum. Mol. Genet. Jun 15, 25 (12):2525-2538.
  4. Jiang, J. et al. 2013. Translating dosage compensation to trisomy 21. Nature, Aug.15, 500 (7462): 296-300.
  5. Amano, T. et al. 2015.Correction of Down syndrome and Edwards syndrome aneuploidies in human cell cultures. DNA Research, Oct 22(5):331-342.

 

Manuel Ruíz Rejón

Universidad de Granada, Universidad Autónoma de Madrid