La pandemia del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la COVID-19, parece una siniestra lotería: muchas personas pasan la infección sin síntomas o con molestias irrelevantes; otras mueren. Desde el comienzo, la edad y las patologías previas se han revelado como factores de riesgo, algo habitual en otras infecciones como la gripe. Pero un número de personas jóvenes y sanas sucumben al virus, e incluso en niños se ha descrito una patología grave, aunque rara. Conocer con más detalle los factores de riesgo permitirá identificar a los pacientes con los que deben extremarse las precauciones y los esfuerzos terapéuticos, además de aliviar algo del pánico que rodea a la pandemia.
Con las primeras noticias de una nueva neumonía en Wuhan (China) llegó también un retrato robot de las personas con más riesgo de enfermar gravemente y morir. En enero se publicaban los primeros estudios con pequeños grupos de pacientes: los hombres de mayor edad con problemas de diabetes, hipertensión, enfermedad cardiovascular o respiratoria eran los más propensos a sucumbir. Estudios posteriores con poblaciones mayores han corroborado estas conclusiones. Sin embargo, ¿por qué mueren personas sin patologías ni edad avanzada?
Según resumían para Bloomberg los expertos en enfermedades infecciosas Arturo Casadevall, de la Universidad Johns Hopkins, y Liise-anne Pirofski, del Albert Einstein College of Medicine (EEUU), un complejo cuadro de variables puede determinar cuál será nuestra suerte en caso de contagio: la cantidad de virus que recibimos, la vía por la que entra, la variedad concreta del virus, nuestros genes y nuestro historial clínico e inmunológico pueden inclinar la balanza hacia cualquier posición entre los dos extremos, la infección asintomática y la muerte.
Sin embargo, Casadevall explica a OpenMind que existe un elevado grado de incertidumbre en estas variables: “El azar probablemente contribuya mucho en el resultado en lo que se refiere al tamaño del inóculo infectivo, el lugar de la infección inicial e incluso el momento del día en que se produzca la infección, a causa de los ritmos diurnos”. Desde el primero de estos factores, surgen los interrogantes: ¿se ha demostrado la relación entre la cantidad de virus recibida y el pronóstico de la enfermedad?
Dosis de inoculación y gravedad
“Hasta donde sé, en este momento aún no se ha establecido un vínculo entre la dosis de la inoculación y la gravedad de la COVID-19”, señala a OpenMind la microbióloga Marta Gaglia, de la Universidad Tufts (EEUU). Gaglia añade que incluso con otros virus más conocidos como los de la gripe es difícil extrapolar los resultados de los experimentos con animales a los contagios entre humanos. “Un factor de confusión es que, probablemente, si estás expuesto a más cantidad de virus es más probable que haya infección productiva y por tanto que aparezca la enfermedad”.
Tampoco parece claro cómo la vía de infección influye en el curso de la COVID-19, pero los expertos sugieren que puede ser determinante el territorio del organismo que el virus consigue conquistar. Según comentaba a Nature el inmunólogo especialista en coronavirus Stanley Perlman, de la Universidad de Iowa (EEUU), cuando el SARS-CoV-2 logra descender desde la nariz o la garganta hasta los pulmones, probablemente sea tan letal como el coronavirus del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS), que mató a una de cada diez personas infectadas. Perlman ha apuntado a OpenMind que un cuadro más grave probablemente dispare una respuesta inmunitaria más potente, pero esto tampoco define necesariamente la evolución posterior de la enfermedad.
De hecho, la inmunología del virus es todavía otra de las grandes incógnitas: el sistema inmune combate la infección, pero en algunos casos se observa una sobreactuación inmunitaria, o Síndrome de Liberación de Citoquinas, que puede ser la causa directa de la muerte. Esta “tormenta de citoquinas” también podría facilitar la formación de trombos sanguíneos, un síntoma potencialmente letal que se observa en un 20 a 30% de los pacientes más graves. Sin embargo, la coagulación sanguínea podría relacionarse también con patologías como la hipertensión, diabetes o incluso la propia vejez. Curiosamente, se ha observado que los efectos más devastadores de la COVID-19 parecen respetar a los pacientes inmunodeprimidos, ya sea por enfermedades o tratamientos. Por el contrario, un raro síndrome hiperinflamatorio parece estar detrás de un pequeño número de casos de muertes de niños.
El principal receptor celular del virus
Otra cuestión aún debatida es si distintas formas del virus pueden relacionarse con infecciones más graves. Recientemente, un preprint (estudio aún sin revisar ni publicar) descubría que una forma del virus con una mutación puntual en su proteína Spike, que interacciona con el receptor celular, se había propagado con preferencia en Europa y EEUU. Los autores especulaban con la posibilidad de que este mutante pudiera ser más transmisible que la forma original de Wuhan, pero no lo demostraban. Además, el estudio reconocía que la mutación “no predice la hospitalización”. Diversos expertos han aclarado que hoy no se puede hablar de distintas cepas del virus, ya que no hay pruebas de un cambio en sus propiedades biológicas.
Por último, una incógnita esencial es si existen alelos —variantes de genes—, incluso asociados a grupos étnicos, que puedan empeorar el pronóstico. Un objetivo que centra la atención de los investigadores es el principal receptor celular del virus, la proteína ACE2 (Enzima Convertidora de Angiotensina 2). Dado que además ACE2 está implicada en la regulación de la presión sanguínea, uno de los factores de riesgo, es perentorio averiguar si distintas variantes o niveles de expresión de este receptor pueden influir en la evolución de la COVID-19.
“La expresión de ACE2 es mayor en muchos de los grupos de alto riesgo”, destaca a OpenMind el virólogo Jeremy Rossman, de la Universidad de Kent (Reino Unido). “También hay variantes de ACE2 que afectan a la cantidad que se expresa en la superficie celular, y su distribución geográfica de alguna manera refleja las regiones que han sido más golpeadas por el virus”. Rossman añade que no solo la cantidad de ACE2 podría afectar a la replicación del virus y por tanto a la enfermedad, sino que a la inversa, también el coronavirus parece alterar los niveles de expresión de su receptor en las células, por lo que detallar el papel de esta proteína en la mayor o menor gravedad de la enfermedad será complicado. “Todo lo que realmente tenemos hasta ahora sobre ACE2 son preguntas”, concluye.
Más muertes de hombres que de mujeres
Al mismo tiempo, numerosos grupos de investigación están abordando la cuestión de los genes de susceptibilidad desde un enfoque más amplio, a escala genómica. Desde la Universidad Rockefeller (EEUU), el especialista en genética de las infecciones Jean-Laurent Casanova impulsa el consorcio internacional COVID Human Genetic Effort para descubrir variantes en genes de inmunidad que puedan agravar el curso de la COVID-19 o, al contrario, conferir resistencia. “Los genes cuyas mutaciones subyacen a las gripes más graves o a otras neumonías víricas son buenos candidatos”, dice Casanova a OpenMind. De modo similar, el proyecto The COVID-19 Host Genetics Initiative intenta hallar determinantes genéticos. Pero sobre estas posibilidades, reina un factor más evidente: las muertes de hombres superan a las de mujeres. Se discute si los niveles hormonales podrían intervenir, pero se ha sugerido que el doble cromosoma X en las mujeres podría beneficiarlas al proporcionar una copia extra de ciertos genes de inmunidad.
Por su parte, Casadevall se muestra pesimista respecto a la posibilidad de descubrir un puñado de genes concretos que puedan relacionarse de forma decisiva con el resultado final de la COVID-19 en cada paciente. “En esta enfermedad están implicados muchos sistemas de órganos, y eso significa que hay miles de genes involucrados en la respuesta, lo que a su vez indica que, para la mayor parte de las personas, la contribución de un solo marcador genético probablemente será pequeña”, expone. “Soy consciente de que esto no es lo que a la mayoría le gustaría oír, ya que preferirían una respuesta simple”.
Mientras continúa la investigación sobre los factores de riesgo, el análisis de los datos ayuda a localizar biomarcadores que puedan predecir un pronóstico más grave. Un sistema de Inteligencia Artificial empleado por científicos de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología en Wuhan ha seleccionado tres marcadores que predicen la mortalidad con 10 días de antelación en más del 90% de los casos: la enzima lactato deshidrogenasa (LDH, un signo del daño en los tejidos), la proteína C reactiva (CRP, indicadora de inflamación) y el recuento de linfocitos. Otro equipo de la Universidad de Nueva York ha localizado otros tres marcadores que predicen en un 70-80% quiénes enfermarán más gravemente: los niveles elevados de la enzima hepática alanina transaminasa (ALT), altos niveles de hemoglobina y dolor corporal. Otras investigaciones siguen la misma línea, en busca de herramientas que permitan actuar a tiempo y con mayor intensidad para evitar un fatal desenlace en los pacientes más propensos.
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