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13 febrero 2019

¿Qué fue de… la clonación?

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El 22 de febrero de 1997, la imagen de una oveja llenaba espacios en prensa y televisión. Nunca antes otro ejemplar de su especie alcanzó tanta fama como Dolly, la oveja clónica, que sus creadores en el Instituto Roslin de la Universidad de Edimburgo presentaron al mundo aquel día. Se dijo que aquel avance traería nuevas estrategias de lucha contra las enfermedades. Sin embargo, 22 años después, la clonación parece haber desaparecido de los focos. ¿Cuál es hoy el legado de Dolly y de la técnica que sirvió para engendrarla?

Miembros del equipo de investigación que clonó a la oveja Dolly. Crédito: University of Edinburgh/ Maverick Photo Agency

En realidad, ni Dolly fue el primer animal clonado, ni su nacimiento fue fruto de una nueva idea revolucionaria. La Transferencia Nuclear de Células Somáticas (SCNT, por sus siglas en inglés), consistente en sustituir el material genético de un cigoto por el de una célula de otro individuo, fue propuesta en 1938 por el alemán Hans Spemann. Otros investigadores lograron después obtener ranas y embriones de conejo clónicos. En los años 80 el danés Steen Willadsen clonaba las primeras ovejas con material genético de células embrionarias. La novedad que aportaron Keith Campbell e Ian Wilmut, los padres de Dolly, fue conseguir la primera clonación de un mamífero con ADN de una célula adulta, en concreto de la glándula mamaria. Así, Dolly era genéticamente idéntica a la donante de la célula de mama.

Dolly era un caso de clonación reproductiva, la que se utiliza para crear individuos iguales a otros. Aunque la célebre oveja espoleó un debate sobre la aplicación de esta técnica a los humanos, ni entonces ni ahora la comunidad científica —ni la legislación de muchos países— ha aprobado la creación de personas clónicas.

Animales experimentales , recreación de sementales y ‘desextinción’

En animales, la clonación reproductiva ha recorrido un largo camino desde entonces, más complicado de lo que podría preverse: el siguiente escalón, la obtención de primates clónicos por SCNT, tardaría aún más de dos décadas. En enero de 2018, científicos de la Academia China de Ciencias publicaban el nacimiento de Zhong Zhong y Hua Hua, los primeros macacos clonados por el método Dolly. La dificultad de superar este reto estribaba en que el núcleo introducido en el cigoto debe reprogramar la célula para que se comporte como un embrión temprano, pero para ello era necesario impedir ciertas modificaciones químicas —llamadas epigenéticas— del ADN en las células adultas que restringen parte de su potencial.

Zhong Zhong, uno de los primeros dos monos creados por transferencia nuclear de células somáticas. Crédito: Qiang Sun and Mu-ming Poo / Chinese Academy of Sciences

El pasado enero, los mismos investigadores chinos han creado los primeros monos clónicos copiados de un ejemplar modificado genéticamente, que lleva alterado un gen relacionado con el reloj biológico. Este avance ilustra una de las mayores utilidades actuales de la clonación reproductiva, la creación de modelos animales experimentales para el estudio de enfermedades. Según cuenta a OpenMind George Seidel, profesor emérito de la Universidad Estatal de Colorado (EEUU) y biotecnólogo experto en reproducción animal, la ventaja de la SCNT en estos casos radica en que “uno hace todo el trabajo de biología molecular con células in vitro, y una vez hecho el cambio deseado, se utilizan esas células para hacer un clon con ese cambio, que a su vez puede utilizarse para hacer más animales por métodos convencionales”.

No es la única aplicación actual de la SCNT. Como apunta Seidel, esta técnica se está empleando también en el campo de la producción animal para “recrear un semental o macho de cría valioso, incluso haciendo una copia antes de que el animal muera”. De este modo, añade, “se han clonado cientos de cabezas de ganado premiadas”. Otra aplicación ya comercializada es la clonación de mascotas como perros y gatos.

El primer paso de la SCNT es la eliminación de material genético nuclear (cromosómico) de un óvulo humano. Crédito: Cell, Tachibana et al.

Por último, la SCNT tiende también el puente hacia una conquista aún distante, la desextinción de especies. En 2003, investigadores españoles y franceses lograron clonar el último ejemplar del bucardo (capra pyrenaica pyrenaica), aunque el animal solo sobrevivió unos minutos debido a un defecto pulmonar. La idea de la desextinción se asocia popularmente al mamut, que quizá podría recrearse rescatando células viables del hielo e inyectando sus núcleos en óvulos de elefantas. Sin embargo, Wilmut escribía que semejante proyecto plantearía retos técnicos añadidos al caso de Dolly, y que “no hay garantía de que estas técnicas sean siquiera biológicamente posibles”.

Fabricar órganos de repuesto

Todo lo anterior se refiere a la clonación reproductiva; pero es la segunda variante, la terapéutica, la que promete un impacto más directo en la salud humana a través del nuevo campo de la medicina regenerativa. En este caso el objetivo de la SCNT no es producir individuos clónicos, sino emplear los embriones creados para generar células madre que permitan fabricar órganos de repuesto a partir de los tejidos de los propios pacientes.

Células progenitoras neuronales diferenciadas de células SCNT-ESC. Crédito: Center for Embryonic Cell & Gene Therapy

Una década después de que Dolly saltara a la fama, el investigador de la Universidad de Kioto (Japón) Shinya Yamanaka descubría un procedimiento que permitía obtener in vitro células similares a las embrionarias a partir de células adultas. Las objeciones éticas, que en varios países se oponían al uso de la SCNT en humanos, llevaron a que el método de Yamanaka para producir estas células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés) fuera adoptado por numerosos investigadores. Después llegaría la reprogramación directa, la manera de convertir, por ejemplo, células de la piel en neuronas sin pasar por el estadio intermedio de célula madre.

“No hay duda de que las iPSC son una herramienta formidable para estudiar la desdiferenciación celular, y de que están jugando un papel significativo para entender los orígenes y el tratamiento de las enfermedades”, comenta a OpenMind José Cibelli, profesor de la Universidad Estatal de Michigan (EEUU) y uno de los pioneros en reprogramación celular.

Micrografía electrónica de barrido de neuronas humanas cultivadas de células madre pluripotentes inducidas. Crédito: Mark Ellisman y Thomas Deerinck, Centro Nacional de Microscopía e Investigación de Imágenes, UC San Diego

Sin embargo, todo esto no implica que la SCNT en humanos con fines terapéuticos sea una vía muerta. Según señala a OpenMind Yi Zhang, profesor de la Facultad de Medicina de Harvard (EEUU) y una autoridad mundial en epigenética embrionaria, la SCNT cuenta con la ventaja de que “imita más fielmente el proceso natural, y por tanto tiene menos riesgos de seguridad”. En concreto, las iPSC pueden estar más sujetas a mutaciones, y con la reprogramación directa “es muy difícil lograr un 100% de reprogramación, con lo que las células no reprogramadas pueden suponer un riesgo”. Además, añade, este método no proporciona el gran volumen de células que requerirán las aplicaciones en medicina regenerativa.

En definitiva y según resume a OpenMind Shogo Matoba, investigador del RIKEN Bioresource Research Center de Japón, “las tecnologías de reprogramación por iPSC y por SCNT tienen ventajas y desventajas, por lo que debemos pensar cuidadosamente en las posibles aplicaciones de cada una dependiendo de la situación”. El legado de Dolly sigue vivo y en plena forma, pero hasta que pueda curarnos enfermedades, “aún necesitamos desarrollar mejores protocolos de diferenciación celular y de administración del tratamiento”, concluye Cibelli.

Javier Yanes

@yanes68

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