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03 junio 2019

El alzhéimer, ¿una enfermedad infecciosa?

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Alrededor de 50 millones de personas en el mundo sufren demencia, y en casi el 70% la enfermedad tiene un mismo nombre propio: Alzheimer. Según la Organización Mundial de la Salud, cada año se diagnostican 10 millones de casos, y las proyecciones hablan de 82 millones de afectados para 2030 y 152 millones a mediados de siglo. La medicina y la mejora de los estándares han aumentado la esperanza de vida, pero el alzhéimer y otras enfermedades neurodegenerativas amenazan con truncar la perspectiva de una vejez larga y plena. Por desgracia, el alzhéimer aún es un mal idiopático, o de causa desconocida. Y recientemente se ha abierto una nueva vía que se suma a las hipótesis tradicionales sobre su origen: ¿y si fuera en realidad una enfermedad infecciosa?

Desde que en 1906 el psiquiatra alemán Alois Alzheimer describió la enfermedad que llevaría su nombre, se identificaron dos anomalías en el cerebro de las personas afectadas: placas amiloides y ovillos neurofibrilares. Estudios posteriores descubrieron que ambos son depósitos de proteínas con un plegamiento defectuoso, beta-amiloide en las primeras y tau en los segundos. Estas observaciones dieron origen a las dos hipótesis mayoritarias sobre la causa de la enfermedad, que la atribuyen respectivamente a uno de los dos tipos de depósitos. Según explica a OpenMind Lary Walker, neurólogo de la Universidad de Emory (EEUU), el alzhéimer “afecta con mayor probabilidad a las personas mayores porque las células envejecidas pierden su capacidad de eliminar las proteínas aberrantes como beta-amiloide y tau mal plegadas”.

Auguste Deter, paciente de Alois Alzheimer en noviembre de 1901. El primer paciente descrito de la enfermedad de Alzheimer. Fuente: Wikimedia

Si estas proteínas son las responsables primarias de la enfermedad, y no un efecto subordinado a otras causas, puede suponerse que el plegamiento erróneo surgiría en primer lugar como consecuencia de una mutación genética que alteraría la proteína producida por una célula concreta. “Virtualmente en todos los casos se origina dentro del cerebro de las personas afectadas”, dice Walker. Pero ¿cómo puede esa conformación defectuosa de la proteína extenderse y colonizar amplias regiones del cerebro?

Una proteína que contagia su defecto

En 2006, un equipo de investigadores encabezado por Walker y Mathias Jucker, de la Universidad de Tubinga (Alemania), demostró que la beta-amiloide defectuosa es capaz de sembrar la aparición de las placas contagiando su defecto a otras copias sanas. Es decir, que la proteína del alzhéimer se comportaría como un prión, el agente responsable del mal de las vacas locas. Esta patología se popularizó a finales de los años 90 cuando comenzaron a detectarse casos de transmisión a humanos por la ingesta de productos de vacas enfermas. La causa es una proteína prión anómala que transmite su defecto a otras normales. Como resultado, las proteínas afectadas se vuelven pegajosas, agregándose para formar depósitos que causan la muerte de las neuronas. “Encontramos que este mecanismo molecular es virtualmente idéntico para la beta-amiloide y la proteína prión”, resume Walker.

Placas beta-amiloides y tau en el cerebro. Crédito: Galería de imágenes National Institutes of Health

El hallazgo de Walker y Jucker inauguró un nuevo enfoque en la investigación del alzhéimer y otras dolencias neurodegenerativas, que pasaban a contemplarse como enfermedades infecciosas no convencionales. Pero al igual que sucede con la variante humana del mal de las vacas locas, un contagio es algo que solo ocurriría en casos muy excepcionales. Según Walker, “aún no hay pruebas de la transmisión del alzhéimer en circunstancias normales”; la mutación espontánea continuaría siendo el principal origen de la enfermedad.

Sin embargo, estas situaciones excepcionales existen. En los últimos años, varios estudios han mostrado que la contaminación con beta-amiloide en instrumental quirúrgico o en preparados de hormona de crecimiento de cadáveres humanos —una fuente que hoy ya no se utiliza para los tratamientos— puede sembrar el crecimiento de las placas típicas del alzhéimer en el cerebro. Aunque, advierte Walker, “se ignora si en estos casos se desarrollaría un alzhéimer pleno”.

Pero la hipótesis priónica no zanja la búsqueda de las causas del alzhéimer. Aunque es una pieza crucial en el esquema, es preciso encajarla en el puzle que otras investigaciones han ido configurando, sobre todo la intervención de ciertos factores genéticos que se correlacionan con la enfermedad; en concreto, APOE4, una variante de una proteína (apolipoproteína E) implicada en el metabolismo de las grasas.

La bactería de la enfermedad de las encías

Según cuenta a OpenMind el neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis (EEUU) David Holtzman, “APOE4 aumenta la capacidad de la beta-amiloide de convertirse de una forma soluble a otra insoluble”. Así, esta proteína facilitaría la siembra de placas amiloides, lo que explicaría su relación con la enfermedad. Y este mecanismo añade una pieza más al puzle, ya que APOE4 no es el único factor que puede actuar de este modo: “Trabajos con modelos animales han mostrado que ciertos agentes infecciosos pueden facilitar la siembra amiloide”, añade Holtzman. Y si bien este efecto aún no se ha demostrado en humanos, apunta a la posibilidad de que algunas infecciones convencionales puedan promover el desarrollo de la enfermedad.

En un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, los grupos beta-amiloides (rojos) se acumulan entre las neuronas (verdes) en un área del cerebro relacionada con la memoria. Crédito: Strittmatter Laboratory/ Universidad de Yale / Adam Kaufman

Hasta ahora, varios agentes infecciosos han sido propuestos como posibles candidatos. Recientemente ha cobrado especial interés la bacteria Porphyromonas gingivalis, causante de la piorrea o periodontitis, la enfermedad de las encías. A comienzos de 2019, el trabajo de un amplio equipo internacional de investigadores no solo ha revelado que la bacteria está presente en el cerebro de los pacientes de alzhéimer, sino también que la infección oral en animales conduce a la invasión del cerebro por este microbio y a la producción de beta-amiloide. Aún más, los investigadores han encontrado enzimas tóxicas producidas por la bacteria, llamadas gingipaínas, que aparecen antes del desarrollo de la enfermedad.

Un aspecto adicional que refuerza el posible papel de P. gingivalis en el alzhéimer es que los autores han relacionado la bacteria con otras piezas del puzle. “Pronto publicaremos datos mostrando que las gingipaínas rompen las proteínas APOE, y que APOE4 es más susceptible a esto, lo que causa una pérdida de las funciones normales de APOE como la inhibición de un exceso de inflamación en el cerebro”, adelanta a OpenMind el codirector del estudio Stephen Dominy, cofundador de la compañía Cortexyme. Por otra parte, las gingipaínas también ejercen un efecto perjudicial sobre la proteína tau.

Una posible solución

Por su parte, otros expertos se muestran cautos ante esta nueva hipótesis. Holtzman apunta que “aún se necesitan más investigaciones”, mientras que para Walker “hay evidencias de que al menos algunos agentes infecciosos aumentan la probabilidad de desarrollar alzhéimer, y por tanto pueden añadirse a una larga lista de factores de riesgo de la enfermedad”.

Comparación entre un cerebro sano (a la izquierda) y un cerebro con Alzheimer (a la derecha). Crédito: National Institutes of Health

En cualquier caso, no tardaremos demasiado en saber si la vía de P. gingivalis puede ser provechosa para atacar una enfermedad hoy incurable: junto al problema, los investigadores han propuesto la solución. Dominy y sus colaboradores han desarrollado un inhibidor de las gingipaínas llamado COR388 que se administra por vía oral y que en animales reduce la presencia de la bacteria en el cerebro, bloquea la producción de beta-amiloide y evita la muerte neuronal. En humanos ya se ha completado un ensayo clínico en fase 1 que ha demostrado la seguridad del fármaco. “Ahora hemos iniciado un gran ensayo clínico en fases 2/3 en EEUU y Europa”, señala el investigador.

“Si COR388 es eficaz para el tratamiento del alzhéimer, podría considerarse una vacuna que se administraría a las personas muy jóvenes, antes de la infección con P. gingivalis”, concluye Dominy.

Javier Yanes

@yanes68

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